IX Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум — 2017
МЕХАНИЗМЫ ТРАНСПОРТА ВЕЩЕСТВ СКВОЗЬ ГЕМАТОЭНЦЕФАЛИЧЕСКИЙ БАРЬЕР
Система ГЭБ представлена различными структурами, в первую очередь эндотелиоцитами, выстилающими стенку кровеносного сосуда, между которыми существуют плотные и адгезивные контакты. Затем следует энзимный барьер, представленный совокупностью ферментов, находящихся в пространстве между эндотелиоцитами и нервными клетками. Данный барьер отвечает за поглощение и расщепление нежелательных веществ, которые могли бы проникнуть через стенку сосуда. Немаловажную роль играют и перициты — клетки, входящие в состав стенки капилляров и обеспечивающие нормальную функцию плотных контактов, регулируя проницаемость ГЭБ.
Астроциты — глиальные клетки нервной системы, продуцирующие различные факторы формирования и поддержания барьера, а также обеспечивающие питание нейронов и удаление продуктов их метаболизма.
Благодаря такой сложной структуре ГЭБ имеет низкую и избирательную проницаемость, но, несмотря на это, все же существует множество механизмов проникновения как гидрофильных, так и липофильных веществ в ткани мозга.
В настоящий момент все чаще встречаются случаи заболеваний ЦНС. Для таких больных необходимы препараты, непосредственно воздействующие на ткани мозга. В этом случае существует две методики введения лекарственных средств пациенту. Интратекальное — позволяет вводить препараты непосредственно в эпидуральное либо субарахноидальное пространство, но при этом существует множество отрицательных факторов. Техника таких инъекций чрезвычайно сложна, риск травмирования тканей мозга и перепадов внутричерепного давления высок, скорость проникновения медикаментов в клетки-мишени слишком низкая и лекарственное средство из ликвора быстро всасывается в кровь.
Учитывая вышеперечисленное, прибегают к способу внутривенного введения препаратов, но и здесь существует преграда — попавшие в кровь вещества транспортируются в мозговые капилляры и не могут проникнуть к месту назначения.
Специфичность ГЭБ с физиологической точки зрения представляет собой надежную защиту для тканей мозга, но в клиническом плане такая избирательность снижает эффективность проводимой медикаментозной терапии при различных заболеваниях ЦНС. По данным Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, лишь 2% известных лекарственных средств могут самостоятельно проникнуть через ГЭБ.
Таким образом, знание методов прохождения лекарственных средств сквозь гематоэнцефалический барьер чрезвычайно важно для медицины.
Целью работы является выяснение механизмов проникновения веществ через ГЭБ и возможные способы изменения проницаемости барьера для лекарственных веществ.
Метод исследования — анализ литературы за последние 10 лет.
Мириады транспортных белков встроены в мембраны эндотелия мозговых капилляров. Эти белковые каналы могут активно переносить одни вещества, в то время как блокируются для других. Причиной этому является высокая селективность гематоэнцефалического барьера, обусловленная множеством различных механизмов транспорта. Одним из таких механизмов является простая диффузия липофильных веществ сквозь эндотелиоциты.
Примерами таких веществ могут быть стероидные гормоны, морфин и т.д.
Глюкоза и аминокислоты проникают в ткани мозга с помощью белков-переносчиков. Один из них – LAT1 (L-aminoacid transporter). Некоторые лекарственные средства пересекают ГЭБ посредством данного белка-переносчика, например:
• Леводопа – противопаркинсоническое средство, предшественник дофамина
• Габапентин – противоэпиллептическое средство
• Мелфалан – полярный алкилирующий агент, используется для лечения рака
Гидрофильные гормоны, как инсулин, и другие вещества, например, глутатион, трансферрин, а также некоторые патогены, как токсин дифтерии проникают через ГЭБ с помощью механизма интернализации. На поверхности мембраны находятся рецепторы к различным соединениям. Когда молекула взаимодействует с соответствующим рецептором, происходит инвагинация и образуется транспортный пузырек, который переносит содержимое к тканям мозга.
Наряду с вышеперечисленным существует другой способ транспорта, получивший название «Троянский конь».
Периваскулярные макрофаги, находящиеся рядом с астроцитами первоначально происходят от циркулирующих в крови моноцитов, которые способны пересекать интактный гематоэнцефалический барьер. Их постоянная миграция играет важную роль в развитии врожденного и приобретенного иммунитета для защиты центральной нервной системы от патогенов. Данные макрофаги используются как средство транспорта для патогенов и доставки таких противовирусных препаратов, как Индинавир и Диданозин.
Помимо естественных механизмов, существуют способы насильственного проведения лекарственных средств через ГЭБ.
Один из таких методов заключается в введении в сосуды мозга мелких пузырьков газа и воздействие на нужные области ультразвуком под контролем томографа. Клетки эндотелия слегка раздвигаются, под механическим воздействием пузырьков и ультразвуковых волн, и в образующиеся щели могут проникать лекарственные вещества.
Еще один способ основан на введении маннитола, который обезвоживает клетки эндотелия, благодаря чему между ними также появляются щели. В течение 1-2 ч можно вводить необходимые препараты, пока клетки не пришли в исходное состояние и пространства между ними не затянулись.
Также, для увеличения проницаемости гематоэнцефалического барьера используют препарат Cereport (RMP-7) (в России не зарегестрирован), который воздействует на плотные контакты и способствует проникновению в ткани мозга таких лекарственных веществ, как Карбоплатин (цитостатический препарат алкилирующего действия) и Циклоспорин (иммунодепрессант).
Существуют различные мнения о том, какой вид транспорта эффективнее, что лучше – преодолевать гематоэнцефалический барьер насильственно или учиться использовать естественные механизмы. При использовании насильственных методов, с одной стороны повышается вероятность проникновения лекарственных веществ в ткани мозга, что очень удобно в практике, с другой — попытки вмешаться в естественные физиологические процессы организма могут повлечь за собой неблагоприятные последствия.
Поэтому, предпочтение отдается нативным механизмам. Кроме того, для различных препаратов оптимальными являются разные, соответствующие им виды транспорта, так что невозможно выбрать какой-либо один универсальный способ, для каждого лекарственного вещества он свой.
Существует множество естественных и искусственных способов преодоления гематоэнцефалического барьера: простая и облегченная диффузия, интернализация, «Троянский конь», использование различных физических и химических свойств ГЭБ, для увеличения его проницаемости. Приоритетными являются нативные механизмы, так как их работа происходит и в норме при этом, не нарушая естественную защиту центральной нервной системы от различных патогенов и опасных влияний на ткани мозга. Следует продолжать изучение барьера на предмет естественных методов транспорта и, основываясь на них, модифицировать лекарственные препараты и развивать соответствующие фармакологические направления.
Список используемых источников
1. Chen Y., Liu L. Modern methods for delivery of drugs across the blood-brain barrier. Advanced Drug Delivery Rev. 2012. P. 640-65.
2. Georgieva J.V., et al. Smuggling Drugs into the Brain: An Overview of Ligands Targeting Transcytosis for Drug Delivery across the Blood-Brain Barrier. Pharmaceutics. 2014. P. 557-83.
3. Corraliza I. Recruiting specialized macrophages across the borders to restore brain functions. Front Cell Neuroscience. 2014. Vol. 8. P. 262.
4. Meairs S. Facilitation of Drug Transport across the Blood-Brain Barrier with Ultrasound and Microbubbles. Pharmaceutics. 2015. Vol. 7(3). P. 275–93.
5. McCaffrey G. and Davis T.P. Physiology and pathophysiology of the bloodbrain barrier: P-glycoprotein and occluding trafficking as therapeutic targets to optimize central nervous system drug delivery. Journal of Investigative Medicine. 2012. Vol. 60(8). P. 1131-40
6. Williams D.W., et al. Monocytes mediate HIV neuropathogenesis: mechanisms, that contribute to HIV associated neurocognitive disorders. Curr HIV Res.2014. Vol. 12(2). P. 85-96.
7. Choi M.R., Bardhan R. et al. Delivery of nanoparticles to brain metastases of breast cancer using a cellular Trojan horse. Cancer Nanotechnology. December 2012. Vol. 3(1). P. 47-54.
8. Gabathuler R. Approaches to transport therapeutic drugs across the blood-brain barrier to treat brain diseases. Neurobiol Dis. 2010 Jan. Vol. 37(1). P. 48-57
9. Dean R.L., Emerich D.F., Hasler B.P., Bartus R.T. Cereport® (RMP-7) increases carboplatin levels in brain tumors after pretreatment with dexamethasone. Neuro Oncology. 1999 Oct. Vol. 1(4). P. 268-274.
10. Zavitz K. Crossing the Blood-Brain Barrier: Profiling Cognitive Safety in Clinical Development. Clinical Trials. March 26, 2015.
Источник
Проникает через гэб что значит
Гематоэнцефалический барьер разграничивает нервную систему от общего кровотока, обеспечивая постоянную и оптимальную по химическому составу среду для ее функционирования.
Межклеточная жидкость занимает 15 % общего объема мозга и окружает нейроны и нейроглию. Схема межклеточных пространств представлена на рисунке ниже. Секретируемая сосудистыми сплетениями спинномозговая жидкость циркулирует в системе желудочков и субарахноидальном пространстве и через пахионовы грануляции проникает в синусы твердой мозговой оболочки.
Затем спинномозговая жидкость путем пассивного транспорта через выстилающую стенки желудочков эпендимоглиальную мембрану проходит во внеклеточные пространства мозга, где смешивается с межклеточной жидкостью, продуцируемой клетками капилляров, и в процессе клеточного метаболизма распространяется через пиаглиальную мембрану в субарахноидальное пространство. «Стекание» спинномозговой жидкости компенсирует отсутствие лимфатических сосудов в ЦНС.
Единственная составляющая спинномозговой жидкости, которая не проникает через гематоэнцефалический барьер,— метаболическая жидкость. В ее состав входят нейромедиаторы, высвобожденные нейронами и не подвергнувшиеся обратному захвату, что обусловливает наличие неспособных преодолеть гематоэнцефалический барьер медиаторов и их метаболитов в субарахноидальном пространстве.
Межклеточные пространства головного мозга.
Стрелками показаны направления циркуляции спинномозговой жидкости.
Компоненты спинномозговой жидкости распределены следующим образом (по результатам поясничной пункции):
• жидкость, продуцированная клетками сосудистых сплетений, — 60 %;
• жидкость, продуцированная клетками капилляров, — 30 %;
• метаболическая жидкость — 10%.
(А) Схематическое изображение барьера между кровью и спинномозговой жидкостью.
(Б) Ультраструктура эпителия сосудистого сплетения. В эпителиальных клетках расположены множество митохондрий и гранулярная эндоплазматическая сеть.
Клетки соединены плотными контактами в апикальной части.
Гематоэнцефалический барьер состоит из двух компонентов. Первый представлен барьером между кровью и спинномозговой жидкостью на уровне сосудистых сплетений, а второй — барьером между кровью и межклеточной жидкостью на уровне капилляров ЦНС.
а) Барьер между кровью и спинномозговой жидкостью. Барьер между кровью и спинномозговой жидкостью представлен эпендимальным эпителием сосудистых сплетений, который характеризуется следующими особенностями строения.
1. Практически все реснички замещены микроворсинками.
2. Клетки образуют плотные контакты. Именно эти места плотного соединения мембран клеток разграничивают кровь и спинномозговую жидкость.
3. Клетки эпителия содержат ферменты, обеспечивающие транспорт ионов и продуктов метаболизма.
б) Барьер между кровью и межклеточной жидкостью. Барьер между кровью и межклеточной жидкостью представлен эндотелием капилляров ЦНС, который характеризуется следующими особенностями строения.
1. Эндотелиоциты образуют плотные контакты.
2. В состав клеток входит небольшое количество пиноцитозных пузырьков, а также отсутствуют фенестрации.
3. Транспортные системы в клетках аналогичны таковым в эпителии сосудистых сплетений.
(А) Схема барьера между кровью и межклеточной жидкостью.
(Б) Капилляр центральной нервной системы. На поперечном срезе показан одиночный эндотелиоцит, полностью окружающий просвет сосуда.
Края эндотелиоцитов образуют плотный контакт. Эндотелиоцит окружен базальной мембраной. Капилляр окружен отростками астроцитов.
в) Функции перицитов капиллярного русла. Перициты и клетки эндотелия связаны с помощью щелевидных контактов. В ходе исследований культур клеток было достоверно доказано, что перициты играют ключевую роль в ангиогенезе капилляров, а также в формировании и поддержании плотных контактов между эндотелиоцитами.
Перициты принимают участие в саморегуляции мозгового кровотока за счет того, что на их поверхности экспрессируются рецепторы к вазоактивным медиаторам: норадреналину, вазопрессину, ангиотензину II. При хронической артериальной гипертензии развиваются гипертрофия и гиперплазия перицитов, а также происходит внутриклеточная продукция цитоплазматических сократительных филаментов, что обеспечивает компенсаторное расширение капилляров.
Поверхность клеточной стенки перицитов способна обеспечивать связывание протромбинового комплекса, за счет чего перициты могут принимать участие в процессе свертывания крови.
Кроме того, перициты обладают способностью к фагоцитозу и свойствами иммунорегуляторных цитокинов.
Общая площадь капиллярного русла головного мозга соответствует размерам теннисного корта! Наличие такой огромной поверхности объясняет тот факт, что мозг потребляет 20 % поступающего кислорода. Плотность капилляров коры головного мозга можно оценить на изображении латексного слепк.
г) Функции гематоэнцефалического барьера:
• Контроль проникновения метаболических веществ. Основной источник питания нейронов — глюкоза. При повышении уровня глюкозы в крови специфический белок-переносчик связывает ее, а при низком уровне — обеспечивает более активный захват.
• Контроль транспорта ионов. Nа + /К + -АТФ-аза клеток гематоэнцефалического барьера осуществляет транспорт ионов Na + в спинномозговую жидкость, а ионов К + —в кровь.
• Предотвращение поступления в мозг токсических веществ и периферических нейромедиаторов, выделяемых вегетативными нервными окончаниями в системный кровоток.
Латексный слепок сосудов препарата мозга.
Корковые капилляры имеют вид извилистых белесоватых нитей.
д) Состояния, связанные с нарушением гематоэнцефалического барьера:
1. Пациенты с артериальной гипертензией подвержены приступам гипертонической энцефалопатии в связи с тем, что степень повышения давления превосходит компенсаторные способности стенок артериол. Вследствие такого повышения давления может произойти нарушение плотных межклеточных контактов эндотелия капилляров, что приводит к отеку мозга за счет быстрого выхода плазмы. Клинически эта ситуация проявляется сильной головной болью, рвотой и, в некоторых случаях, появлением судорог и развитием комы.
2. У пациентов с повышенным содержанием углекислого газа в крови (при заболеваниях дыхательной или сердечно-сосудистой системы, а также после хирургических вмешательств) причиной отека мозга даже при нормальном уровне артериального давления может стать расслабление мышечного слоя артериол. Данная ситуация клинически проявляется спутанностью сознания и сонливостью, в дальнейшем переходящими в кому.
3. Повреждения мозга (травмы или спонтанные кровоизлияния) приводят к отеку мозга вследствие осмотического повреждения тканей мозга (и других факторов).
4. Инфекционные заболевания мозга или его оболочек сопровождаются нарушением гематоэнцефалического барьера, предположительно из-за усиленного перемещения лейкоцитов в капиллярном русле мозга. Несостоятельность гематоэнцефалического барьера играет и положительную роль: стенки капилляров проницаемы для жирорастворимых антибиотиков.
Кроме того, капилляры опухолей мозга характеризуются наличием фенестраций, что позволяет идентифицировать злокачественное новообразование при помощи рентгеноконтрастного вещества, неспособного пройти через капилляры непораженных отделов мозга.
е) Резюме. Гематоэнцефалический барьер — барьер между кровью и спинномозговой жидкостью представлен эпителием сосудистых сплетений (видоизмененным эпендимным эпителием) желудочков мозга. Барьер между кровью и межклеточной жидкостью представлен эндотелием капилляров мозга.
Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 10.11.2018
Источник
