Наш друг лептин
Опубликовано ср, 11/11/2020 — 18:44
За что отвечает лептин?
Лептин — это гормон, происходящий из адипоцитов, который кодируется геном ожирения. Рецепторы лептина экспрессируются во многих областях мозга, таких как аркуатное ядро гипоталамуса, обонятельная луковица, ядро дорсального шва, гиппокамп, кора и ядро солитарного тракта. Лептин — гормон сытости: его вырабатывают жировые клетки, сигнализируя о том, что в организме уже много энергии, и больше есть не надо. К сожалению, люди, страдающие ожирением, часто невосприимчивы к этому сигналу, хотя лептина у них много. Это состояние называется резистентностью к лептину. Показано, что повышенный уровень триглицеридов можеть играть роль в возникновении этой резистентности, препятствуя проникновению лептина через гематоэнцефалический барьер.
Лептин может улучшать обучение и память, влиять на синаптическую пластичность гиппокампа, оказывать нейропротекторное действие и снижать риск некоторых нейропсихиатрических заболеваний, ( например , болезни Паркинсона и Альцгеймера).Что касается депрессии, то лептин может модулировать уровни нейротрансмиттеров, нейротрофических факторов и обращать вспять дисфункцию в оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA).
Функции лептина
Лептин действует на центр насыщения (блокирует продукцию нейропептида Y) повышает выработку кокаин-и амфетамин-подобных веществ (аноректики) усиливает выработку бета-меланоцитостимулирующего гормона (аноректик) влияет на выработку половых инкретов. усиливает термогенез, ингибирует нейропептид орексин (стимулятор аппетита и тяги к еде) предотвращает липтотоксикоз (отложение в тканях, в норме не депонирующих жир) в периоды переедания.
Исследования показали, что уровни лептина у пациентов с депрессией выше, чем в контрольных группах. В связи с серьезными побочными эффектами и длительным периодом времени для начала действия традиционных антидепрессантов последние исследования были сосредоточены на антидепрессивных эффектах нейропептидов и таких гормонов как лептин и грелин. Фармакологические исследования показали, что введение лептина в гиппокамп может оказывать эффект, подобный антидепрессанту, в то время как при введении лептина в гипоталамус положительного эффекта не обнаружено.
Лептин и нейтронсмиссия
Сообщалось, что введение лептина снижает плотность сайтов связывания селективного ингибитора транспортера 5-HT пароксетина. Исследователи предполагают, что лептин может функционально стимулировать транспортер 5-HT и увеличивать экспрессию на уровнях белка.
Делеции рецептора лептина (LepRb) достаточно для индукции депрессивно-подобных нарушений поведения , указывая на то, что передача сигналов лептин-lepRb участвует в молекулярном механизме антидепрессивного действия лептина.
Нейтротрофические рецепторы лептина
Лептин может активировать BDNF-экспрессирующие нейроны гипоталамуса посредством активации нейронных цепей, которые стимулируют синтез BDNF в дендритах ( Liao et al., 2012 ). Напомню читателю моего Блога, что BDNF играет ключевую роль в ЦНС, связывая его рецептор. Введение лептина в задний мозг значительно увеличивает уровень BDNF в дорсальном комплексе. Несколько экспериментов in vivo и in vitro подтвердили, что лептин сам по себе может оказывать нейропротекторное и нейротрофическое действие за счет стимулирования передачи сигналов BDNF и уменьшения апоптоза и потери нейронов. Это может объяснить, почему лептин может улучшить когнитивные функции и стабилизировать поведение больных. Существуют неподтвержденные в эксперименте наблюдения, показывающие, что голодание и ограничение калорий, способствуя снижению уровня лептина, обладают антидепрессивным эффектом.
Влияние лептина на ось стресса
Лептин приводит к подавлению кортикотропин — релизинг фактора (CRH ) в паравентрикулярном ядре гипоталамуса (PVH), а небольшие дозы лептина также могут подавлять экспрессию мРНК CRH. Эта функция лептина демонстрирует, что он является регулятором оси стресса : гипоталамус — гипофиз — надпочечники (HPA). Повышенные концентрации АКТГ в плазме вызывают снижение выработки лептина.
Метаболизм
Резистентность к лептину, проявляющаяся в повышении периферических уровней обратной связи, определяется как признак метаболических нарушений. Последние исследования дали объяснение тому факту , что резистентность к лептину вызвана нарушением передачи сигналов лептина, что связано с дефицитом LepRb ( рецепторов лептина) , дисфункцией транспорта лептина через гематоэнцефалический барьер и дефектами внутриклеточных сигнальных путей лептина. Длительные метаболические нарушения приводят к устойчивости к лептину и нарушению передачи сигналов лептина. Животные с ожирением сохраняют чувствительность к эндогенному лептину; однако это не противоречит наличию резистентности к лептину, согласно самым последним сообщениям. Кроме того, было обнаружено, что экспрессия гена рецептора лептина в гипоталамусе значительно снижена в группе с высоким содержанием жиров.
Нейродегенеративные процессы
Исследователи продемонстрировали, что лептин вызывает нейротрофические и нейропротективные эффекты у пациентов с болезнью Альцгеймера. При этом уровень амилоида-β снижается как в экстрактах мозга, так и в сыворотке трансгенных мышей после лечения лептином. Кроме того, лептин влияет на рост нейритов в первичных культурах нейронов и может спасти нейрит от токсичности амилоида-β. Лептин восстанавливает дефицит пространственной памяти, вызванный амилоидом-β, и долгосрочное потенцирование in vivo в поздней фазе гиппокампа. Хроническая интрацеребровентрикулярная инъекция лептина вызывает улучшение пространственной памяти
Что влияет на лептин ?
Лептин повышают: дексаметазон, инсулин , стресс, лишняя масса тела, тестостерон. Уровень лептина снижают: бессонница эстроген. физические нагрузки.
Уровень лептина в крови
Уровень лептина в плазме крови колеблется в зависимости от времени суток, ночью на 20–30% ниже, чем днем. При появлении голода в ночное время это колебание нарушено. Доказано, что снижение массы тела на 10% уменьшает лептин на 53%. В то же прибавка веса на 10% многократно увеличивает уровень лептина. Всего 1 день значительного переедания поднимает показатель на 40%. Также лептин стимулирует синтез половых гормонов и щитовидной железы, СТГ (соматотропного гормона ).
Рекомбинантный лептин
Рекомбинантный лептин — инъекционный препарат. Он является препаратом выбора для лечения ожирения наследственного характера. При этом заболевании отмечается мутация гена лептина, что приводит к резкому снижению его в крови. Обычно лептинодефицит и ожирение еще сочетаются с патологией роста, половой дисфункцией и вторичным гипотиреозом. Поэтому был сделан вывод, что этот пептид имеет непосредственное влияние на усиление роста, половые и тиреодные гормоны . Введение подкожно рекомбинантного человеческого лептина уже на третий день резко снижает аппетит, активизирует обмен. Через месяц нормализуется уровень гормонов щитовидной железы. Из препаратов восстанавливающих чувствительность к инсулину и лептину эффективным считается – «Метформин» («Сиофор»), «Баета».
Миалепта
Еврокомиссия одобрила препарат Миалепта (Myalepta) компании Aegerion Pharmaceuticals, предназначенный для терапии редкого заболевания липодистрофии в качестве вспомогательного средства для заместительной терапии при осложнениях, связанных с дефицитом лептина. На сегодняшний день это лекарственное средство первое и единственное, зарегистрированное для борьбы с дефицитом лептина, которое направлено на первопричину заболевания. Липодистрофия является редким заболеванием, требующим высокоспециализированного лечения. До одобрения препарата Миалепта пациенты могли только принимать инсулин для борьбы с осложнениями заболевания и изменить образ жизни. Если липодистрофию не лечить, то она может привести к серьезному поражению органов.
Источник
Лептин
Лептин (англ. leptin) — пептидный гормон, регулятор аппетита. Секретируется адипоцитами белой жировой ткани. Повышение уровня лептина ассоциируется с низкой массой тела, а дефицит — с ожирением. Лептин участвует в регуляции энергетического обмена, контроле гемопоэза, функции иммунной системы, ангиогенеза, количества жировой ткани.
Уровень лептина тесно связан с индексом массы тела (ИМТ). Лептин регулирует чувство насыщения на уровне дугообразного ядра гипоталамуса, который тесно связан с паравентрикулярным ядром, стимуляция которого приводит к активации симпатической нервной системы.
Одной из функций лептина является предотвращение развития липотоксикоза при переедании, состояния, выражающегося в отложении жиров в тканях, в норме не депонирующих жир. Лептин защищает организм от накопления жира в периферических тканях. При нарушении образования лептина или его рецепторов возникает избыточное потребление пищи и, как следствие, — ожирение. Также существует связь в содержании лептина с повышенным тромбообразованием. Уровень лептина отражает не только количество накопленного жира, но и нарушения энергетического обмена: при голодании он снижается, а при переедании — существенно повышается. Курение снижает уровень лептина. У женщин уровень лептина выше, чем у мужчин.
Основные биологические эффекты лептина заключаются в воздействии на механизмы, регулирующие содержание жира в организме — аппетит и термогенез. Можно предположить, что дефицит лептина приводит к ожирению. Однако на практике оказалось, что низкий уровень лептина наблюдается лишь при редких генетических формах ожирения. Значительная же часть больных с алиментарным ожирением характеризуется повышенным уровнем лептина. Увеличение массы жировой ткани сопровождается повышением уровня лептина, однако по неизвестным причинам его эффекты, направленные на снижение массы тела, не реализуются. По аналогии с инсулинорезистентностью была сформулирована и широко обсуждается концепция лептинорезистентности. Существуют разные теории, объясняющие появление резистентности к лептину. Одна из них обосновывается тем, что у людей с резистентностью к лептину последний плохо проникает через гематоэнцефалический барьер вследствие аномалий в структуре транспортных белков переносчиков лептина. Возможной причиной также может быть аномалия гипоталамических рецепторов (Бритов А.Н., Уметов М.А.).
Когда в 1995 году лептин был открыт, то казалось, что проблема ожирения решена и назначение лептина позволит нормализовать вес большинства тучных больных, все похудеют. Но в целом на земле более 1 миллиарда людей страдают ожирением, при этом обнаружено лишь несколько детей с низким уровнем лептина. Абсолютный дефицит лептина — редчайшая патология, характеризующаяся тяжелым ожирением с раннего детства. У подавляющего большинства тучных людей уровень лептина повышен (Мельниченко Г.А.).
Лептин секретируется адипоцитами и клетками желудка, обладает митогенными свойствами и способен индуцировать пролиферацию клеток, в том числе и неопластические процессы пищевода. Механизм его действия основан на передаче в гипоталамус информации о состоянии жирового обмена и массе тела. Воздействуя на специфические рецепторы, располагающиеся в гипоталамической области, лептин инициирует нервные импульсы, направленные к участкам головного мозга, отвечающим за регуляцию аппетита. В светлое время суток лептин ограничивает приём пищи путем подавления медиаторов, стимулирующих аппетит (гамма-аминомасляной кислоты, агути-подобного пептида), и повышения синтеза анорексигенных пептидов, (а-меланоцитостимулирующего гормона [а-МСГ], кокаин-амфетамин-регулируемого транскрипта). Лептин также часто называют гормоном насыщения, так как считается, что он блокирует синтез и высвобождение нейропептида Y в гипоталамусе, вызывающего чувство голода. Первичная недостаточность лептина у человека приводит к развитию тяжелой формы ожирения (Юренев Г.Л. и др.).
Важнейшим условием возникновения желания приема пищи в ночные часы является отмена сдерживающего влияния лептина на структуры ЦНС, регулирующие аппетит. В норме секреция лептина адипоцитами повышается с наступлением темноты и снижается в светлое время суток (в среднем с 5 до 19 часов), что ведет к ряду последующих нейроэндокринных преобразований. А именно в ночные часы происходит снижение синтеза нейропептида-Y в дугообразном ядре гипоталамуса и истощение его запасов в паравентрикулярных ядрах, а также увеличение поступления в паравентрикулярные ядра анорексантов (α-МСГ и кокаин-амфетамин-регулируемого транскрипта), обеспечивающих сдерживающее влияние на аппетит; для дневных часов характерны прямо противоположные процессы (Юренев Г.Л. и др.).
Попытки использования лептина и его агонистов в лечении ожирения предпринимались, принимая во внимание наличие убедительных доказательств участия данного гормона в регуляции жирового обмена. Крупные исследования инъекционной формы лептина показали, что экзогенный лептин не приводит к снижению веса у лиц с ожирением. Отсутствие ответа на терапию в данном случае объясняется развитием у пациентов с ожирением состояния лептинорезистентности (Коломейченко Н.А. и др.).
При дефиците лептина развивается инсулинорезистентность, которая может привести к тяжёлым и трудно поддающимся лечению формам сахарного диабета, а также триглицеридемия, следствием которой может быть воспаление поджелудочной железы. 
Для лечения осложнений врождённой или приобретённой генерализованной липодистрофии, при которой у пациента наблюдается значительный дефицит лептина, в качестве заместительной терапии применяется (в комплексе с диетой) его синтетический рекомбинантный аналог — метрелептин.
Лептин у детей с патологией пищеварительного тракта и повышенной массой тела
Профессиональные медицинские публикации, затрагивающие роль лептина в физиологии и/или его связь с заболеваниями органов пищеварения
- Ливзан М.А., Лаптева И.В., Кролевец Т.С. Феномен лептинорезистентности у лиц с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и различными типами ожирения // Сибирский научный медицинский журнал. — 2016, — Т. 36. № 2. С. 79-85.
- Ливзан М.А., Кролевец Т.С., Лаптева И.В., Новиков Д.Г. Влияние лептинорезистентности на течение ГЭРБ у лиц с различными типами ожирения // Материалы XXI Объединенной Российской Гастронедели. РЖГГК. 2015. Т.. XXV. № 5. прил. 46. C. 9.
- Ливзан М.А., Лаптева И.В., Кролевец Т.С. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у лиц с ожирением и лептинорезистентность // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2015. № 115 (3). С. 11–16.
- Дубровская М.И. Состояние верхних отделов пищеварительного тракта у детей с избыточной массой тела. Автореферат дисс. д.м.н., 14.01.08 — педиатрия. РГМУ, Москва, 2010.
- Юренев Г.Л., Миронова Е.М., Андреев Д.Н., Юренева-Тхоржевская Т.В. Клинические и патогенетические параллели гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и ожирения // Фарматека. 2017. № 13. С. 30–39.
- Маев И.В., Юренев Г.Л., Миронова Е.М., Юренева-Тхоржевская Т.В. Фенотип ожирения и ГЭРБ в контексте коморбидности у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями // Терапевтический архив. 2019. № 02. С. 126–133.
На сайте GastroScan.ru в разделе «Литература» имеется подраздел «Расстройства питания и нарушение обмена веществ, ожирение, метаболический синдром», содержащий статьи для профессионалов здравоохранения, затрагивающие данные вопросы.
Исследование содержания лептина, предусмотренное номенклатурой медицинских услуг
Ранее действующая Номенклатура медицинских услуг, утверждённая Приказом Минздравсоцразвития России №1664н от 27 декабря 2011 г. предусматривала аналогичную услугу: «Исследование уровня лептина в крови», код услуги — тот же: A09.05.159
Источник
