Пию что это значит

Wikimedia Foundation . 2010 .

Полезное

Смотреть что такое «Пию» в других словарях:

ПиЮ — (от анг. PU) – производственная единиц … Словарь бизнес-сленга

Пиют — (פִּיּוּט, от греческого poietes, поэт ), обобщающее название ряда жанров еврейской литургической поэзии, создававшихся с первых веков новой эры до периода Хаскалы, и каждое отдельное произведение этих жанров. Большая часть обширной литературы… … Википедия

вопиять — пию/, пие/шь; нсв. 1) высок. Взывать (о милосердии, справедливости и т.п.) Кровь погибших вопиет о возмездии. Камни вопиют (выражение крайней степени возмущения, негодования кем , чем л.) 2) Быть совершенно очевидным. Факт вопиет о себе (о… … Словарь многих выражений

ИУСТИН ФИЛОСОФ — [греч. ᾿Ιουστῖνος Θιλόσοφος] (кон. I нач. II в., г. Флавия Неаполь 165, Рим), мч. (пам. 1 июня), апологет, отец Церкви. Жизнь Мч. Иустин Философ. Роспись ц. свт. Николая мон ря Ставроникита, Афон. Мастера Феофан Критский и Симеон. 1546 г. Мч.… … Православная энциклопедия

Моя любимая (фильм) — Моя любимая Jaan E Mann Жанр комедия Режиссёр … Википедия

Козь — Характеристика Длина 28 км Бассейн Белое море Бассейн рек Мезень Водоток Устье Пию · Местоположение 24 км по пра … Википедия

Косъёль (река) — Косъёль Характеристика Длина 12 км Бассейн Белое море Бассейн рек Мезень Водоток Устье Пию · Местоположение 8 км по п … Википедия

опий — опий, опии, опия, опиев, опию, опию, опиям, опий, опии, опием, опиями, опии, опиях (Источник: «Полная акцентуированная парадигма по А. А. Зализняку») … Формы слов

сепия — 1. сепия, сепии, сепии, сепий, сепии, сепиям, сепию, сепии, сепией, сепиею, сепиями, сепии, сепиях 2. сепия, сепии, сепии, сепий, сепии, сепиям, сепию, сепий, сепией, сепиею, сепиями, сепии, сепиях (Источник: «Полная акцентуированная парадигма по … Формы слов

Антонин Пий — В Википедии есть статьи о других людях с именем Антонин. Тит Аврелий Фульв Бойоний Аррий Антонин Пий лат. Titus Aurelius Fulvus Boionius Arrius Antoninus Pius … Википедия

Источник

Значение слова пий

пий в словаре кроссвордиста

Энциклопедический словарь, 1998 г.

ПИЙ IV(Pius) (в миру Джованни Анджело де Медичи, Giovanni Angelo de Medici) (1499-1565) папа Римский с 1559. Архиепископ Рагузы (1545), кардинал (1549). За время его понтификата была завершена работа Тридентского собора, буллой «Benedictus Deus» (1564) утверждены его постановления, подготовлен Тридентский катехизис, издан новый «Индекс запрещенных книг».

Имена, названия, словосочетания и фразы содержащие «пий»:

Большая Советская Энциклопедия

(Pius). В католической церкви. Наиболее значительны: П. II, в миру ≈ Энеа Сильвио Пикколомини (Piccolomini) [18.10.1405, Корсиньяно (современная Пиенца), ≈ 15.8.1464, Анкона], папа римский с 1458. В юности снискал известность как гуманист. Был автором поэтических произведений на латинском языке, проникнутых гедоническими мотивами, новелл в духе Боккаччо. В 1442 стал секретарём императора Фридриха III, провозгласившего его королём поэтов. В 1446 принял духовный сан, был назначен епископом Триеста (1447), Сиены (1450). В 1456 стал кардиналом, а спустя 2 года ≈ папой. П. II боролся за усиление папской власти, препятствовал самостоятельности оформлявшихся национальных церквей (во Франции, Чехии, Германии). Расширил территорию Папской области . Призывал к крестовому походу против турок. Из литературного наследства П. II особенно интересны «Комментарии», содержащие много сведений о его современниках и событиях, к которым он был причастен. Перу П. II принадлежат сочинения по истории Базельского собора 1431≈49 и самого Базеля, истории Чехии и др. Соч.: Opera. Basileae, 1571; Briefwechsel. [Bd 1≈4], W., 1909≈18. Лит.: Voigt G., Enea Silvio aIs Papst Pius II, Bd 1≈3, В., 1856≈63; Paparelli G., E. S. Piccolomini, Bari, 1950; Mitchell R. J., The laurels and the tiara, Pope Pius II, N. Y., 1963. Л. М. Брагина. П. VII, в миру ≈ Грегорио Луиджи Барнаба Кьярамонти (Chiaramonti) (14.8.1740, Чезена, ≈ 20.8.1823, Рим), папа римский с 1800. Проводил в основном политику уступок наполеоновской Франции, чтобы сохранить позиции церкви и папского государства. В 1801 заключил конкордат с Францией, в 1804 участвовал в коронации Наполеона. Сопротивление П. VII некоторым требованиям Наполеона, в частности присоединению Папского государства к Континентальной блокаде, послужило поводом к ликвидации этого государства в 1809 Наполеоном, после чего П. VII был вывезен во Францию. Восстановленный Венским конгрессом 1814≈15 в правах светского государя П. VII (совместно со своим статс-секретарём Э. Консальви, склонявшимся к политике просвещённого абсолютизма) установил в Папском государстве режим несколько более либеральный, чем при предыдущих папах. Заключил с рядом европейских государств конкордаты. П. VII восстановил в 1814 орден иезуитов (запрещенный в 1773). П. IX, в миру ≈ граф Джованни Мария Мастаи-Ферретти (Mastai-Ferretti) (13.5.1792, Сенигаллия, ≈ 7.2.1878, Рим), папа римский с 1846. В условиях подъёма общественного движения во всех итальянских государствах, проходившего в основном под лозунгом национального освобождения и объединения Италии, провёл в 1846≈47 в Папском государстве весьма умеренные либеральные реформы (амнистия политических заключённых, незначительные преобразования в административной, судебной и экономических областях). Эти первые шаги нового папы вызвали во всех итальянских государствах восторженные манифестации либеральной буржуазии, части республиканцев и народных масс, поверивших в «освободительную миссию» П. IX. В период Революции 1848≈1849 в Италии , охватившей и Папское государство, П. IX в марте 1848 сформировал правительство с участием умеренных либералов и согласился на провозглашение конституции, а также на посылку войск для участия в австро-итальянской войне 1848≈49 . Однако уже 29 апреля 1848 он выступил с «Обращением», в котором осудил национальную войну против Австрии (чем подал сигнал к наступлению контрреволюции по всей Италии). Миф об «освободительной миссии» папы был развеян. 24 ноября 1848 П. IX бежал из восставшего Рима в неаполитанскую крепость Гаэту, откуда 18 февраля 1849 обратился к главам католических держав с призывом к интервенции против провозглашённой в Риме республики. Вернувшись в Рим 12 апреля 1850 (после падения Римской республики), П. IX проводил открыто реакционную политику. Энцикликой «Силлабус» (1864) объявил поход против сил прогресса и демократии. После завершения объединения Италии (20 сентября 1870), приведшего к окончательной ликвидации Папского государства, П. IX упорно отказывался примириться с потерей светской власти. Он объявил себя «моральным пленником», «ватиканским узником», не покидающим пределы Ватикана (1 ноября 1870), осудил закон итальянского правительства «О гарантиях прерогатив папы и святого престола и о взаимоотношениях государства и церкви» (1871), запретил католикам участвовать в парламентских выборах (формула «нон экспедит»), по существу призвав их бойкотировать объединённое итальянское государство. С именем П. IX связано провозглашение догмата о «непогрешимости папы» (1870). П. Х, в миру ≈ Джузеппе Мелькиоре Сарто (Sarto) (2.6.1835, Риезе, ≈ 20.8.1914, Рим), папа римский с 1903. С 1884 епископ, с 1893 кардинал и патриарх Венеции. Вскоре после избрания папой отменил существовавшее со времён средних веков право трёх католических государей ≈ Австрии (Австро-Венгрии), Испании и Франции ≈ отводить неугодных им кандидатов при выборе папы. П. Х находился под сильным влиянием иезуитов. Выступал против демократических и социалистических идей. Вёл борьбу с модернистским течением в католической церкви. В 1907 был опубликован список 65 модернистских «заблуждений» (явившийся продолжением «Силлабуса» Пия IX) и энциклика против модернизма («Pascendi»). П. Х старался помочь царскому правительству России бороться против революции, издав в декабре 1905 энциклику, обращенную к архиепископам и епископам католической церкви в России, в которой предлагал им увещевать верующих повиноваться властям. Вмешательство П. Х во внутренние дела Франции привело к разрыву в 1904 дипломатических отношений Франции с Ватиканом. Накануне 1-й мировой войны 1914≈18 П. Х занимал австро-германофильскую позицию. П. XI, в миру ≈ Акилле Ратти (Ratti) (3

5.1857, Дезио, Милан, ≈ 1

2.1939, Ватикан), папа римский с 1922. Префект Ватиканской библиотеки, А. Ратти был послан в 1918 представителем Ватикана (апостолическим визитатором) в Россию (куда не был допущен), Польшу и Прибалтику. В мае 1919 стал нунцием в Варшаве, где сотрудничал с польскими реакционными кругами и представителями империалистических держав в их борьбе против Советской России. В 1921 архиепископ Миланский, в том же году возведён в кардиналы. При П. XI были заключены Латеранские соглашения с фашистской Италией (1929) и конкордат с фашистской Германией (1933). В своих посланиях П. XI неоднократно выступал против идей коммунизма, в феврале 1930 призвал к «крестовому походу» против СССР, в 1937 издал антикоммунистическую энциклику «Дивини редемпторис» («Divini Redemptoris»). В годы, предшествовавшие 2-й мировой войне 1939≈45, поддерживал политику империалистических кругов, стремившихся путём уступок фашистским державам направить фашистскую агрессию против СССР. В то же время преследования католической церкви в Германии и разгул расизма в обеих фашистских державах вынудил П. XI выступить с осуждением политики нацистов в отношении религии и расистской идеологии в целом [энциклика 1937 «Мит бреннендер зорге» («Mit brennender Sorge») и др.].

П. XII, в миру ≈ Эудженио Пачелли (Pacelli) (2.

1876, Рим, ≈ 9.10.1958, Ватикан), папа римский с 1939. Выходец из семьи римской финансовой аристократии, связанной с Ватиканом. В 1901 начал свою церковную карьеру в ватиканском статс-секретариате. В 1917≈20 нунций в Баварии, по поручению папы Бенедикта XV вёл переговоры с кайзером Вильгельмом II о скорейшем заключении мира с державами Антанты, чтобы предотвратить революцию в Германии и др. странах. В 1920≈29 нунций в Берлине. В декабре 1929 возведён в кардиналы. В 1930≈39 статс-секретарь Ватикана. Занимал антикоммунистическую и антисоветскую позиции. В годы, предшествовавшие 2-й мировой войне 1939≈45, и во время самой войны выступал по существу сторонником фашистских держав, а после войны активно поддерживал политику «холодной войны». В 1949 конгрегация священной канцелярии Ватикана, во главе которой стоял П. XII, опубликовала декрет об отлучении от церкви коммунистов и всех, кто их поддерживает.

Источник

Преждевременное истощение яичников

Преждевременное истощение яичников

Преждевременное истощение яичников (ПИЯ) встречается у 1% женщин и приводит к гипергонадотропному гипогонадизму.

В большинстве случаев причины заболевания неопределенные. Среди известных причин можно назвать следующие: (А) Генетические аберрации, которые затрагивают Х-хромосому или аутосомы. Хотя проводили скрининг многих генов, мутации, которые могут приводить к ПИЯ, и сегодня четко идентифицировано только несколько мутаций, которые лежат в основе ПИЯ. (Б) аутоиммунное поражение яичников, о чем свидетельствует связь ПИЯ с другими аутоиммунными нарушениями. В некоторых исследованиях сообщают о наличии антиовариальных антител, однако их специфичность и роль в патогенезе остается под вопросом. (В) Ятрогенные факторы послехирургического, радиотерапевтического или химиотерапевтического вмешательства, например, в случае злокачественных новообразований. (Г) Факторы окружающей среды, например вирусные инфекции и токсины, для которых не известно четких механизмов действия. Диагноз основывается на выявлении аменореи в возрасте до 40 лет, сопровождается уровнями ФСГ в пределах, характерных для менопаузы. Частью диагностического обследования является поиск сопутствующих аутоиммунных нарушений и кариотипирование, особенно при ранних проявлениях заболевания. Биопсия яичников или ультразвуковое исследование не играет особой роли в установлении диагноза. Лечение прежде всего предусматривает заместительную гормонотерапию и лечение от бесплодия, единственным проверенным методом вспомогательной репродуктивной технологии с применением донорских ооцитов. Многообещающими являются криоконсервация эмбрионов, тканей яичников и яйцеклеток в тех случаях, когда угасание функции яичников предполагается заранее, например, у женщин, которые проходят курс лечения от рака.

В среднем возраст наступления менопаузы у женщин западной популяции составляет примерно 51 год. Преждевременным истощением яичников (ПИЯ) или преждевременной менопаузой, называют развитие аменореи в связи с прекращением функционирования яичников в возрасте до 40 лет. Диагноз основывается на повышении уровня ФСГ к показателям, характерным для менопаузы (обычно более 40 МЕ/л), которое оказывается по крайней мере дважды с промежутком в несколько недель. Женщины с ПИЯ страдают от ановуляции и гипоэстрогении, для них характерна первичная или вторичная аменорея, бесплодие, недостаточность половых стероидных гормонов и повышенный уровень гонадотропинов. Заболевание поражает примерно 1% женщин, встречаясь у 10-28% женщин с первичной аменореей и у 4-18% — с вторичной. Ранняя потеря функции яичников приводит к значительным психологическим осложнениям и серьезным последствиям для здоровья. Сообщают о повышении уровня возрастной смертности примерно вдвое. Развитие ПИЯ обусловлено целым рядом механизмов патогенеза, включая хромосомные, генетические, аутоиммунные, метаболические (галактоземия), инфекционные (свинка) и ятрогенные (онкотерапии) факторы. Для значительной части случаев причину установить невозможно, и они классифицируются как идиопатическое спонтанное истощения яичников или спонтанное истощения яичников при нормальном кариотипе. В то же время в 30% случаев могут иметь аутоиммунную этиологию.

В эмбрионе зародышевые половые клетки мигрируют из урогенитального гребня к первичным яичникам, где они пролиферируют и формируют 3,5х10⁶ ооцитов в каждом яичнике примерно до 20-й недели внутриутробной жизни. Большинство из этих зародышевых половых клеток элиминируются путем апоптоза. На момент рождения яичники уже заполнены фиксированным количеством примордиальных фолликулов, примерно по 1х10⁶ в каждом яичнике. Это количество неуклонно уменьшается в течение жизни в результате атрезии и привлечения к овуляции. За весь период репродуктивной жизни женщины высвобождается менее 500 из первичных 7х10⁶ (0,007%) ооцитов.

В случае идиопатического ПИЯ могут быть задействованы до сих пор неизвестны механизмы, которые влияют на скорость апоптоза ооцитов. Это может приводить к уменьшению совокупного количества ооцитов в яичниках при рождении или в ускоренной атрезии. С использованием ультразвукового исследования было показано, что до 40% пациентов с ПИЯ имеют фолликулы. Однако, ультразвуковая эхография или биопсия яичников не помогают при прогнозировании будущей овуляции и фертильности.

На определенные размышления наводит недавно опубликована статья Johnson et al., в которой авторы подвергают сомнению концепцию того, что в яичнике каждой женщины есть количество гамет, которые не подлежит пополнению. Проведя три разные серии экспериментов, авторы пришли к выводу, что зародышевые половые клетки яичника являются динамичной популяцией, которая проходит постоянное обновление. Такой новый подход, ставящий под сомнение центральную догму репродуктивных наук, вероятно, спровоцирует бурю дебатов и будет сопровождаться дальнейшими исследованиями указанного вопроса.

Генетические причины ПИЯ

Большинство случаев ПИЯ является идиопатическими и механизмы, которые лежат в их основе, в значительной степени неизвестны. Однако, изучение родственных случаев ПИЯ указывает на роль генетических аберраций в патогенезе заболевания. Хотя генетические дефекты в большинстве случаев затрагивают Х-хромосому, растет количество исследований, подтверждающих наличие аутосомных нарушений (Таблица 1). Для выяснения причин ПИЯ применяли несколько методов: изучение трансгенных «нокаутных» животных, мутационный скрининг генов-кандидатов у больных женщин, анализ сцепления на основании изучения генеалогических данных и в последнее время методы популяционной генетики. В патогенезе ПИЯ задействованы различные генетические механизмы, включая уменьшение дозы гена и неспецифические хромосомные эффекты, которые препятствуют нормальному мейозу. Такие механизмы могут привести к истощению яичников из-за уменьшения пула примордиальных фолликулов, повышение атрезии овариальных фолликулов вследствие апоптоза или неспособности фолликулов к созреванию.

Таблица 1. Гены, задействованные в ПИЯ

Категория

Хромосома

Ген

Локус

Гены на Х-хромосоме

FSH beta variant

Гены на Х-хромосоме

Мутаций не выявлено

Гены на Х-хромосоме

Наследственные родственные случаи ПИЯ

Общая частота случаев семейного заболевания ПИЯ невысокая — около 4%, однако по этому поводу существуют противоречивые данные по результатам различных исследований. Данные эпидемиологических исследований указывают на высокую заболеваемость — примерно 30%. В масштабном исследовании в Италии Vegetti с соавтором показали, что в трети случаев идиопатического ПИЯ заболевания имело наследственный характер. В дальнейших исследованиях сообщалось, что частота семейных случаев ПИЯ составляет 12,7%. Такие различия в разных источниках данных по заболеваемости можно объяснить различиями в подходах к определению сроков ПИЯ и идиопатической формы, различиями популяций, принимавших участие в исследовании, а также погрешностями отбора.

Анализ родословных семей, для которых характерно ПИЯ, свидетельствует о передаче заболевания путем аутосомного доминантного наследования, ограниченного полом, или наследования, сцепленного с Х-хромосомой, с неполной пенетрантностью. Преобладание женского пола было обнаружено у потомства 30 семей с идиопатическим ПИЯ, что наводит на мысль о том, что дефект в Х-хромосоме наследуется как основная причина истощения яичников.

Адекватная семейная история помогает отличить наследственные родственные случаи от спорадического ПИЯ. Риск развития ПИЯ у родственников женского пола может быть выше в случае семейного ПИЯ по сравнению с спорадическим. Ранняя диагностика семейной предрасположенности к заболеванию позволяет прогнозировать наступление менопаузы в будущем, что позволяет склонным к ПИЯ женщинам достигать своих репродуктивных целей путем своевременного планирования беременности.

Рассматривая приведенный выше перечень генетических связей ПИЯ, можно сделать очевидный вывод, что сила доказательств в пользу связи каждой аномалии с ПИЯ варьируется. В некоторых случаях есть статистическая связь с аномалией, которая также встречается у нормальных женщин [ген умственной отсталости, вызванной ломкой Х-хромосомой, 1 (FMR1)]; для других аномалий связь подтверждается только одним случаем. Также в упомянутый перечень включены состояния, для которых генетическая связь является косвенной, например, дефект гена галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы, при котором происходит биохимическое повреждения яичника, а также мутации в гене аутоиммунного регулятора, приводящих к аутоиммунному повреждению.

Дефекты Х-хромосомы

У женщин с ПИЯ описаны как родственные, так и неродственные аномалии Х-хромосомы. Эти аномалии варьируют в пределах от изменения числа хромосом, например полной делеции одной из Х-хромосом (синдром Тернера) и трисомии по Х-хромосоме, к частным дефектам в виде делеций, изохромосом и сбалансированных транслокаций между Х-хромосомой и аутосомой.

Моносомия по Х-хромосоме

Полное или почти полное отсутствие одной из Х-хромосом, наблюдается, например, в случае синдрома Тернера, приводит к дисгенезии яичников, которая характеризуется первичной аменореей, коротким ростом и характерными фенотипическими признаками. В каждой клетке женского пола одна из Х-хромосом инактивируется для компенсации дозы Х-сцепленных генов между организмами мужского и женского пола. Однако, некоторые Х-сцепленные гены избегают инактивации и являются жизненно важными для нормального функционирования Х-хромосомы. Таким образом, для нормального функционирования яичников необходимо две нормальные Х-хромосомы.

В присутствии только одной Х-хромосомы (синдром Тернера) овариальные фолликулы дегенерируют до рождения, что может быть следствием недостаточности диплоидной дозы одного или более жизненно важных генов. Гистологические данные указывают на то, что у таких организмов оогенез происходит нормально до тех пор, пока ооциты в диплотене не начинают включаться в состав фолликулов, которые формируются на этом этапе. В дальнейшем образование полноценных фолликулов блокируется, что проявляется в виде эмбриональной фолликулярной атрезии. В 80% случаев теряется Х-хромосома, полученная от отца.

Цитогенетические данные свидетельствуют о том, что большинство физических признаков синдрома Тернера на генетической карте располагаются на коротких плечах Х (Хр) и Y (Yp) хромосом и возникают вследствие уменьшения дозы генов на коротком плече Х-хромосомы. Дальнейшие исследования сузили круг поисков пораженного сегмента хромосомы к псевдоаутосомного Xp-Yp участку по 2600000. П. Н. Zinn и соавт., используя статистические методы оценки взаимосвязей между генотипом и фенотипом.

Трисомия по Х-хромосоме

Обычно считается, что трисомия по Х-хромосоме, которая встречается у 1 из 9000 женщин в общей популяции, не имеет существенного влияния на фертильность, однако существуют данные о связи этой аномалии с гипергонадотропным ПИЯ. Jacobs и соавт. в 1959 году впервые описали синдром трисомии по Х-хромосоме с ПИЯ. Дальнейшие подтверждения связи истощения яичников с этой редкой анеуплоидией по половой хромосоме встречаются в виде случайных историй болезни. Относительная распространенность указанной трисомии среди женщин с ПИЯ не известна. В одной серии исследований показано, что у 2 из 52 (3,8%) пациентов с ПИЯ была трисомия по Х-хромосоме. Также сообщалось о случае ПИЯ у девушки с 48ХХХХ. Механизм, лежащий в основе этого случая ПИЯ, может быть похожим на механизм, который наблюдается у пациентов с синдромом Кляйнфельтера.

Мозаицизм

45Х/46ХХ и 45Х/47ХХХ: такие личности несут смешанные зародышевые линии клеток и проявляют фенотипические аномалии и ПИЯ подобно моносомии по Х-хромосоме, однако есть сообщения о наличии менструаций у 12% таких пациентов.

Делеции

Делеции Х-хромосомы, связанные с ПИЯ, встречаются более часто, чем транслокации. Делеция Х-хромосомы обязательно приводит к тому, что часть нормальной Х-хромосомы остается без гомологичной пары и изодицентрики, вероятно, препятствуют нормальному образованию пар, что приводит к атрезии ооцитов. В то время как делеции обычно затрагивают короткое плечо Х-хромосомы (Хр), для части делеций, которые вызывают ПИЯ, обычно характерна гораздо более высокая частота в области Xq13-25. Делеции в области Xp11 приводят к первичной аменорее в 50% случаев и вторичной аменорее в еще 50% случаев. Делеции в области Xq13 обычно вызывают первичную. Также отмечают фенотипические различия между дистальными делециями, при которых сохраняется нормальное функционирование яичников, и проксимальными делециями, которые приводят к ПИЯ. Однако, такая взаимосвязь является неполной, поскольку установлено, что значительные делеции, при которых полностью удаляется критичный для возникновения ПИЯ участок в Xq21, не сопровождаются нарушением функции яичников.

Транслокации

В противоположность обычно нейтральному влиянию сбалансированных аутосомных транслокаций, сбалансированные транслокации между Х-хромосомой и аутосомой очень часто приводят к ПИЯ. В литературе встречаются сообщения о более чем 100 случаев ПИЯ у женщин, достигших половой зрелости и у которых произошла сбалансированная транслокация между Х-хромосомой и аутосомой.

Негативное влияние на функцию яичников возникает в результате точечных разрывов, приходящихся на длинное плечо между Xq13 и Xq26. Поэтому было выдвинута гипотеза о том, что Xq13-Xq26 является «критическим участком» для нормального функционирования яичников. В пределах этого участка точечные разрывы чаще всего затрагивают две специфические зоны, которые определяют как локусы ПИЯ — POF1, Xq26-qter, и POF2, Xq13,3-Xq21,1. Эти локусы разделены коротким участком в Xq22. Выдвинуто мнение о том, что хромосомная динамика в данном районе может быть чувствительной к структурным изменениям, и результирующее нарушения конъюгации хромосом вызывает чекпойнт в пахитене мейоза, что приводит к апоптозу ооцита.

Дистальные делеции, которые затрагивают локус POF1, связанные с ПИЯ в возрасте 24-39 лет. Для картирования локуса POF1 и выявления возможных генов, связанных с ПИЯ, применялись различные методы молекулярной биологии и биоинформатики.

Транслокации, затрагивающих локус POF2, вызывают ПИЯ в более раннем возрасте — 16-21 год. Sala и соавторы картовали транслокации между Х-хромосомой и аутосомами у 11 женщин с ПИЯ в локус POF2, используя набор сегментов ДНК из YAC размером 15000 т.п.н. При этом большинство точечных разрывов располагались вдоль всего участка Xq21 между локусами DXS233 и DXS1171. Авторы предположили, что вероятность того, что единственный ген отвечает за развитие яичников и/или оогенез, невелика. Скорее всего, вдоль критической участка расположено несколько генов, которые могут разрываться сбалансированными транслокациями. Однако, необходимо отметить, что многие точечные разрывы на Х-хромосоме не связаны с ПИЯ.

Гены ПИЯ на Х-хромосоме

Молекулярные исследования у женщин с ПИЯ и эксперименты на трансгенных животных моделях привели к обнаружению ряда генов-кандидатов, которые отвечают за возникновение ПИЯ. Предполагают, что ПИЯ может возникать вследствие мутаций в этих генах. Такие мутации обнаружены у менее чем 10% случаев ПИЯ, а функции многих из этих генов до сих пор остаются неизвестными. Как следствие, ни одна из мутаций не признается генетическим маркером ПИЯ.

Ген FMR1 расположен в Xq27,3 за пределами критического для ПИЯ участка Xq POF. Мутации в этом гене могут привести к увеличению копий тринуклеотидного повтора, расположенного в 5-UTR области гена. В зависимости от количества повторов, выделяют четыре типа аллелей: нормальный (6-40), серая зона (41-60), премутантный (61-200) и полностью мутантный (более 200). Полная мутация связана с синдромом умственной отсталости вследствие ломкой Х-хромосомы — наиболее привычной формой наследственной умственной отсталости.

Ген FMR1 экспрессируется в ооцитах и кодирует РНК-связывающий белок, который участвует в трансляции. Rife и соавторы провели иммуногистохимическое исследование белка FMRP, кодируемый геном умственной отсталости вследствие ломкой Х-хромосомы, у полностью мутантного эмбриона женского пола. В образцах ткани яичников экспрессия FMRP наблюдалась во всех зародышевых половых клетках, окруженных FMRP-отрицательными парагранулируемыми и интерстициальными клетками. Мюллеров эпителий фаллопиевой трубы был положительным по всей длине в контрольном случае, если у носителей полной мутации наблюдался прерывистый неоднородный характер экспрессии. В исследовании характера экспрессии FMR1 у мышей наблюдали повышенные уровни экспрессии в эмбриональном яичнике, тогда как в зрелом яичнике не обнаружено специфического сигнала экспрессии FMR1. Поскольку пролиферация оогониев происходит в эмбриональном яичнике, было предложено, что FMR1 выполняет особую функцию во время пролиферации зародышевых половых клеток.

В начале 1990-х годов впервые отмечено ПИЯ как неожиданный фенотип среди гетерозиготных носителей премутации ломкой Х-хромосомы. Дальнейшие исследования показали, что увеличение копий тринуклеотидных повторов FMR1 в премутационных пределах 50-200 повторяющихся единиц, но не полная мутация, связанная с возникновением ПИЯ. Механизмы, лежащие в основе такой связи, до конца не выяснены.

На сегодня существуют четкие доказательства достоверной связи между состоянием носителя премутации ломкой Х-хромосомы и преждевременным наступлением менопаузы, что подтверждается как исследованием женщин, которые являются носителями премутантного аллеля, так и скринингом женщин с ПИЯ. Результаты международного совместного исследования, в котором наблюдали преждевременную менопаузу у 760 женщин из семей с ломкой Х-хромосомой, показали, что менопауза наступала в возрасте до 40 лет у 16% из 395 носителей премутации, у одного из носителей полной мутации и в одной (0 4%) с 237 контрольных женщин.

Показано, что частота премутации FRAXA отличается среди женщин с ПИЯ, в зависимости от соотношения спорадических и семейных случаев. Выявлено, что тринадцать процентов родословных с семейным ПИЯ и 3% женщин с спорадической формой ПИЯ являются носителями премутаций FRAXA, тогда как ожидаемая частота составляет 1:590. Hundscheid и соавт. (2000) сообщили, что носители, которые получили премутацию от своих родителей, подлежали высокому риску ПИЯ (28%), чем те, кто унаследовал такую премутацию от своих матерей (4%), что наводит на мысль о том, что ПИЯ может ограничиваться премутациямы, которые передаются по отцовской линии. Однако, такой вывод не получил существенных подтверждений в дальнейших исследованиях. С практической точки зрения, безусловно, необходимо искать премутации FRAXA у женщин с семейной предрасположенностью к ПИЯ для того, чтобы сделать возможным генетическое консультирование, и с надеждой на возможное ограничение передачи синдрома ломкой Х-хромосомы будущим поколениям. Некоторые отделения также рассматривают возможность скрининга на наличие премутаций FRAXA в спорадических случаях ПИЯ.

Ген костного морфогенетического белка 15, BMP15 (GDF-9B)

Костные морфогенетические белки (BMP) являются внеклеточными сигнальными белками, которые относятся к надсемейства трансформирующего фактора роста, куда входят также факторы роста/дифференциации (GDF). BMP15 является ооцит-специфическим GDF, который стимулирует фолликулогенез и рост клеток зернистого слоя и экспрессируется в ооцитах во время раннего фолликулогенеза. Характер экспрессии гена BMP15 совпадает с характером экспрессии близкородственного мышиного гена GDF-9, который необходим для нормального фолликулогенеза у мышей.

Ген BMP15 располагается на карте в районе Xp11,2 в пределах критического участка Xp POF. Предполагают, что в ооцитах он экспрессируется с обеих Х-хромосом и потенциально может проявлять эффект дозы гена.

Di Pasquale с соавт. обнаружили гетерозиготную мутацию в гене BMP15 у двух сестер ПИЯ, что проявлялось в виде первичной аменореи. Мутация представляла собой транзиции А-G у 704-той паре оснований гена BMP15, что привело к аминокислотной замене tyr235 на cys (Y235C) в полипептидной цепи. Отец был гемизиготным носителем, тогда как мать имела кодирующую последовательность BMP15 дикого типа. Мутацию обнаружили в высококонсервативном участке гена BMP15, кодирующей пропептидную последовательность, а у 210 аллелях из 120 контрольных женщин той же этнической группы мутации не обнаружили. Это состояние представляет собой необычный пример сцепленного с Х-хромосомой заболевание человека, которое поражает исключительно гетерозиготных женщин, которые унаследовали изменения генетического материала от здорового отца.

Роль аутосом у ПИЯ

Аутосомные транслокации

Аутосомные транслокации обычно не встречаются у женщин с ПИЯ; в большинстве случаев транслокаций вспоминают сбалансированные транслокации между Х-хромосомой и аутосомой, без совместной аутосомной точки разрыва. Burton и соавт. обнаружили транслокацию между двумя аутосомами — хромосомами 2 и 15-46; XX, t (2, 15) (q32.3; q13.3) у женщины с ПИЯ. Они также сделали краткий обзор трех других случаев аутосомных транслокаций у женщин с ПИЯ.

Аутосомные гены

ПИЯ наблюдается при некоторых нарушениях, в которых задействованы аутосомные гены.

Синдром «блефарофимоз-птоз-epicanthus inversus» (BPES)

Это аутосомное доминантное генетическое нарушение, впервые описанное Vignes в 1889 году, характеризуется комплексными нарушениями развития века. Описаны две формы: тип I с ПИЯ у больных женщин и тип ИИ, не связанный с ПИЯ. В таких семьях связанных с ПИЯ бесплодием наследуется как аутосомальный доминантный признак, ограниченные полом.

Amati с соавт. показали, что ген связанного с ПИЯ BPES-I располагается на генетической карте в области 3q22-q23, так же как и ген BPES II типа. Crisponi и соавт. клонировали вероятный ген транскрипционного фактора с конформацией «winged helix/forkhead» — ген FOXL2, мутация в котором происходит в случае BPES как I, так и II типа. Фактор FOXL2 преимущественно проявляется в яичнике взрослых людей, а соответствующий ген является первым аутосомным геном человека, доминантные мутации в котором задействованы в поддержании функционирования и дифференциации яичников. Недавно было опубликовано базу данных мутаций гена FOXL2, в состав которой вошло 135 внутреннегенных мутаций и вариантов FOXL2.

Harris с соавт. обнаружили два варианта FOXL2 с возможным патогенным эффектом у 2 из 70 пациентов с несиндромным ПИЯ. Однако, в других исследованиях с участием фенотипически нормальных женщин, больных ПИЯ, не обнаружено никаких мутаций, что указывает на то, что мутации в кодирующей последовательности FOXL2 редко бывают связаны с несиндромным ПИЯ.

Рецептор ФСГ (FSHR)

ФСГ играет важную роль в рекрутменте и развитии овариальных фолликулов во время фолликулогенеза. Ген FSHR располагается на карте в области 2p21-p16.

Аittomaki и соавт. сообщили об открытии миссенс-мутации FSHR у шести мультиплексных семей финской популяции. Мутация в положении 566 экзона 7 в гене FSHR приводит к замене аланина на валин в положении 189 полипептидной цепи и проявляется в виде гипергонадотропной дисгенезии яичников. Эксперименты по трансфекции показали, что мутация приводит к чрезвычайному ослаблению связующей способности и снижению синтеза цАМФ после стимуляции ФСГ несмотря на то, что сродство к связыванию лиганд в клетках, экспрессирующих мутантный рецепторный белок, кажется нормальной. Также есть сообщения о других новых мутациях гена FSHR.

В Соединенном Королевстве и других популяциях мутации гена FSHR у женщин с ПИЯ или синдромом резистентных яичников обнаруживают редко.

Более ранние исследования генов FSHR у пациентов с ПИЯ свидетельствуют о существовании полиморфизма, что, кажется, не имеет никакого патофизиологического значение относительно функционирования яичников.

Рецептор ЛГ

На генетической карте рецептор ЛГ находится в области 2p21. Latronico и соавт. сообщали о женщине с аменореей и резистентностью яичников к ЛГ, в которой была гомозиготная замена цитозина на тимидин в положении 1660 последовательности гена рецептора ЛГ, что привело к аномальному укорачиванию рецепторного протеина. Для пораженных мутацией родных братьев характерна гипоплазия клеток Лейдига.

Вариант бета-субъединицы ФСГ

Гонадотропины (ФСГ и ЛГ) и интактная гипоталамо-гипофизарно-овариальная ось жизненно необходимы для нормального функционирования яичников. Тяжелые дефекты рецепторов гонадотропинов или дефекты пострецепторных механизмов могут быть одной из причин пониженной чувствительности или ранней атрезии фолликулов, что приводит к ПИЯ. Matthews и соавт. описали случай первичной аменореи и бесплодия в результате мутации в гене (локус 11р13 на карте), кодирующего бета-субъединицы ФСГ. Однако, в другом исследовании у 18 женщин с ПИЯ в гене, кодирующем FSH-β, не обнаружено никаких мутаций, которые бы ослабляли связывание ФСГ с клетками-мишенями.

Вариант бета-субъединицы ЛГ

Takahashi и соавт. сообщили о повышенной распространенность варианта ЛГ с мутантной бета-субъединицей у женщин с ПИЯ (18,4%) по сравнению с контролем (8,5%). В дальнейшем исследовании с участием женщин с овуляционными расстройствами авторы открыли пять новых «молчаливых» случаев полиморфизма бета-субъединицы ЛГ.

Ингибины

Гликопротеин ингибин — это гормон половых желез, который подавляет синтез и секрецию гипофизарного ФСГ. Ген ингибина считают достоверным геном-кандидатом при выяснении этиологии ПИЯ. Сообщают, что повышенный уровень ФСГ в сыворотке и низкий уровень ингибина В на ранней стадии развития фолликула, связаны с репродуктивным старением и сокращением овариального резерва. Присутствие низких уровней ингибина в сыворотке при ПИЯ является еще одним свидетельством его роли в патофизиологии ПИЯ.

С ПИЯ также связывают одну из вариаций гена INH-альфа — G769A, распространенность которой колеблется для разных популяций в пределах от 0 до 11%.

Ген GALT

Нарушение GALT-метаболизма приводит к галактоземии — редкого аутосомного рецессивного заболевания. Ген GALT на карте располагается на хромосоме 9p13. Сообщают о наличии ПИЯ в 60-70% пациентов женского пола с галактоземией. Галактоземия индуцирует снижение исходного количества оогоний, повреждения овариальных фолликулов во время эмбриональной жизни, вызванное галактозой или его метаболитами, а также нарушение функции гонадотропинов, и может быть задействованной в патогенезе ПИЯ.

Ген AIRE

Мутации в гене AIRE, которые вызывают синдром аутоиммунной полигландулярной эндокринопатии, кандидоз и эктодермальную дистрофии (APECED), могут также привести к недостаточности яичников. Ген расположен на карте на хромосоме 21q22.3. Известно более 40 мутаций в гене AIRE. В исследовании 72 пациентов с APECED у 60% пациентов в возрасте более 12 лет был обнаружен гипогонадизм.

Эукариотический фактор инициации трансляции 2В

Было обнаружено редкую взаимосвязь между нарушением функции яичников и аномалиями белого вещества, которые выявляются во время сканирования головного мозга методом магнитно-резонансной томографии. Такие аномалии головного мозга аналогичны нарушениям, которые наблюдаются при детской атаксии с гипомиелинизациею ЦНС (CACH)/лейкодистрофией с дегенерацией белого вещества. Fogli и соавт. проанализировали геном восьми пациентов с нормальным кариотипом из семи семей, в которых нарушения функции яичников связано с аномалиями белого вещества мозга на наличие мутаций в последовательностях, кодирующих пять субъединиц эукариотического фактора инициации трансляции 2В (eIF2B). Они обнаружили мутации у трех из пяти генов EIF2B (EIF2B2, -4 и -5, которые картируются на 14q 24,3, 2p23,3 и 3q27, соответственно), для которых ранее было показано способность вызывать детскую атаксию с гипомиелинизациею центральной нервной системы/лейкодистрофии с дегенерацией белого вещества. В то же время в дальнейших исследованиях с участием 93 пациентов с ПИЯ, которые не имели лейкодистрофии или неврологических симптомов, не было обнаружено ни одной из таких мутаций. Авторы пришли к выводу, что мутации в EIF2B являются редким фактором чисто спонтанного ПИЯ.

Мутация Noggin

Гаплонедостаточность гена NOG на хромосоме 17q22, которая кодирует Noggin, приводит к проксимальной симфалангии (SYM1) — аутосомно доминантного нарушение, которое характеризуется анкилозом проксимальных межфаланговых суставов, слиянием костей запястья и предплюсны, брахидактилией и кондуктивной глухотой. Ген NOG экспрессируется в яичниках и действует как антагонист BMP, включая ВМР4 и ВМР7, которые играют важную роль в функционировании яичника.

Недавно Kosaki и соавт. сообщили о случае ПИЯ и SYM1 с мутацией в NOG. Они выдвинули гипотезу, что мутация в NOG повышает риск возникновения ПИЯ нарушение функции ВМР у определенного процента пациентов с высокой склонностью к ПИЯ вследствие влияния других генетических факторов и/или факторов окружающей среды.

Мутации в гене митохондриальной ДНК-полимеразы γ

Luoma и соавт. сообщили о раннем (в возрасте до 35 лет) наступлении менопаузы у женщин с прогрессирующей внешней офтальмоплегией. Они проанализировали нуклеотидную последовательность гена митохондриальной ДНК-полимеразы γ (POLG) — фермента, задействованного в патогенезе указанного митохондриального заболевания, и показали наличие мутаций у представителей всех семи исследуемых семей. Соответствующий ген картуется на 15q25. Клиническое обследование этих пациентов показало существенную косегрегацию паркинсонизма с мутациями POLG.

Взаимосвязь между синдромами

Cheng and Stenson описали двух родных сестер с двусторонней анестезией роговицы, которая сопровождалась многочисленными системными нарушениями, в том числе дисфункцией яичников. Сочетание этих нарушений с кровным родством наводило на мысль о наличии унаследованного синдрома. Женщины с ПИЯ также характеризуются большей вероятностью проявлений повреждения глазной поверхности и симптомов «сухого глаза», чем контрольная группа соответствующего возраста, что может свидетельствовать о роли половых гормонов в поддержании здорового состояния поверхности глаза.

Schupf и соавт. сообщили, что вероятность наступления менопаузы с поправкой на возраст была вдвое выше у женщин с синдромом Дауна, чем у женщин с другими заболеваниями, приводящими к снижению умственных способностей. Заболевания щитовидной железы, которые подвергались лечению, не влияли на менструальный статус и не меняли взаимосвязь между синдромом Дауна и менструальным статусом. Причина, лежащая в основе описанного, может быть связана с ускоренным старением.

Гены-кандидаты на роль в патогенезе ПИЯ

В то время как каждый ген, кодирующий компонент репродуктивной функции, может считаться геном-кандидатом, в данной работе мы проводим обзор выбранного ряда генов, которые в прошлом привлекли внимание исследователей как возможные кандидаты на определенную роль в возникновении ПИЯ.

Гомолог гена Diaphanous 2 дрозофилы (DIAPH2)

Bione и соавт. охарактеризовали человеческий гомолог гена DIAPH2 и показали, что этот ген прерывается точкой разрыва у семей с ПИЯ, связанным со сбалансированной X; 12 транслокацией: t (X, 12) (q21; p1,3). Кодированный геном белок (DIA) является представителем семьи протеинов с доменом FH1/FH2 (formin homology) и влияет на цитокинез и косвенные актином морфогенетические процессы, необходимые на ранних этапах развития. Мутантные аллели гена влияют на гонадогенез и приводят к стерильности. Считают, что DIA задействован в оогенезе и влияет на деление клеток, ведущих к формированию овариального фолликула.

Сцепленный с Х-хромосомой ген дрозофилы DFFRX (Drosophila fat facets related X-linked gene)

Этот ген, также известный как USP9X, располагается на карте в области Xp11,4 и кодирует фермент, отвечающий за отщепление убиквитина от белковых конъюгатов, защищая их от деградации в протеасоме. USP9X экспрессируется повсеместно, имеет гомолог на Y-хромосоме и избегает Х-инактивации, что согласуется с утверждением о возможном эффекте дозы гена. Нет никаких сообщений о наличии мутаций в USP9X. Однако, есть данные, что у лиц мужского пола с азооспермией присутствуют делеции и точечные мутации близкородственного гомолога USP9Y.

Ген Х-пропиламинопептидазы 2 (XPNPEP2)

Этот сцепленный с Х-хромосомой ген кодирует аминопептидазу Р, которая гидролизует N-концевые связи Xaa-Pro, которые присутствуют в брадикинине, других цитокинох и коллагене. Ген расположен на карте в критической области Xq25. Хотя физиологические субстраты для кодируемого этим геном фермента неизвестны, считают, что XPNPEP2 является геном-кандидатом на роль в патогенезе ПИЯ, поскольку было обнаружено, что он разрывается сбалансированной транслокацией между Х-хромосомой и аутосомой, связанной с вторичной аменореей.

Сцепленный с Х-хромосомой ген, кодирующий белок с доменом типа «цинковый палец» (ZFX)

Ген ZFX лежит в пределах критической для функционирования яичников участка и располагается на карте в районе Xp22,2-p21,3. Он кодирует транскрипционный фактор с доменом типа «цинковый палец», который экспрессируется повсеместно и выполняет неизвестную до сих пор функцию. ZFX был клонирован как гомолог ZFY — бывшего расположенного на Y-хромосоме гена-кандидата для фактора, определяющего развитие семенников. Ген ZFX избегает инактивации, а потому делеции или другие мутации в одной из его копий могут вызвать гаплонедостаточность. Показано, что гетерозиготные и гомозиготные мыши-самки с мутацией Zfx имеют пониженное количество зародышевых половых клеток, что наводит на мысль о роли гена ZFX в возникновении ПИЯ.

Гомолог гена 1 первичного отклика на ФСГ (FSHPRH1)

Этот ген является человеческим гомологом гена 1 богатого на лейцин фактора первичного ответа (LRPR1) у крыс, который быстрыми темпами индуцируется в клетках Сертоли в ответ на действие ФСГ. Он располагается на карте в области Xq22 и экспрессируется в яичнике, который развивается, даже еще до того, как начинается экспрессия FSHR. Поэтому данный ген выдвигают на роль гена-кандидата для нарушений развития половых желез и гаметогенеза.

Транскрипт, специфический для Х-инактивации (XIST)

Нарушение механизма Х-инактивации может привести к ПИЯ. XIST — это ген, экспрессия которого осуществляется исключительно с инактивированной Х-хромосомы. Он расположен в пределах центра Х-инактивации в полосе Xq13,2 и считается задействованным в инактивации Х-хромосомы каким-то сложным способом. Мутации в человеческом гене XIST могут вызвать отклонения в характере инактивации, приводящих к ПИЯ и гаплонедостаточности генов, жизненно важных для развития яичников.

Ген опухоли Вильмса 1 (WT1)

Высокие уровни экспрессии транскрипционного фактора WT1 характерные для фолликулов на ранних стадиях развития. Поскольку надэкспрессия WT1 подавляет активность промотора гена ингибина альфа, то этот ядерный белок (WT1) может выполнять важную роль в поддержании фолликулов на ранних этапах развития. Ген WT1 выдвигают на роль гена-кандидата для ПИЯ и обозначают на генетических картах в области 11p13.

Атаксия-телеангиэктазия

Бесплодие является обычной характеристикой одного из наследственных заболеваний человека — атаксии-телеангиэктазии. Мутировавший ген АТМ картуется на хромосоме 11q22,3 и является представителем семьи киназ, задействованных в метаболизме ДНК и контроле чекпойнта во время клеточного цикла. Продукт гена АТМ играет основную роль в ряде различных клеточных процессов, включая мейоз, нормальный рост соматических тканей, развитие иммунной системы и подавления роста опухолей. Мыши, которые имеют дефицит продукта гена АТМ, полностью бесплодны из-за абсолютное отсутствие зрелых гамет у взрослых половых железах. Бесплодие у модельных мышей связывают с задержкой мейоза на стадии зиготены/пахитены в профазе и в результате аномального синапсиса и последующей фрагментации хромосом.

Негативные исследования

В данном пункте рассмотрены те гены-кандидаты, скрининг которых на наличие мутаций дал отрицательные результаты. Похоже на то, что много таких исследований могли остаться неопубликованными, поэтому приведенный здесь перечень исследований нельзя считать исчерпывающим.

Гены рецептора ангиотензина II типа 2 (АТ2)

Высокий уровень экспрессии рецептора АТ2 наблюдается в эмбриональных тканях, а после рождения он стремительно падает. Рецептор активируется при некоторых патофизиологических состояниях и, как предполагают, задействован в патогенезе таких патологий, как инфаркт миокарда и гипертрофия сердца. Клетки зернистого слоя атретических фолликулов крыс характеризуются высоким уровнем экспрессии рецептора АТ2, поэтому было исследовано его роль в ПИЯ. Однако, изучение всей кодирующей последовательности этого рецептора (картированы на Xq22-q23) у сестер с ПИЯ из двух разных семей не подтвердило наличия каких-либо изменений в нуклеотидной последовательности.

Ген c-kit

Исследования на мышах показали, что c-kit — трансмембранный рецептор с активностью тирозиновой протеинкиназы, играет критическую роль в гаметогенезе. Ген КИТ человека расположен на хромосоме 4 в локусе 4q12 на карте. Выявлено, что мутации в человеческом гене КИТ является причиной частичного альбинизма — редкого аутосомного доминантного нарушения меланогенеза, характеризующееся неоднородным отсутствием пигментации кожи и волос на пораженных участках. Shibanuma и соавт. исследовали 40 женщин из 46; ХХ спонтанным ПИЯ, применив метод ПЦР-SSCP (анализ одноцепочечной конформационного полиморфизма) и ДНК-секвенирования, и обнаружили одну молчаливую мутацию и два случая интронного полиморфизма. Авторы пришли к выводу, что мутации в кодирующей последовательности гена КИТ не является обычной причиной 46ХХ спонтанного ПИЯ в исследуемой популяции североамериканских женщин.

Ген SOX3 (cпориднений с SRY ген 3, продукт которого содержит HMG-бокс)

Гены, кодирующие белки с ДНК-связывающим мотивом типа HMG-бокс и обнаруживают гомологию с SRY (участок определения пола на Y-хромосоме) — вероятным геном, отвечающим за развитие семенников, называются генами SOX (от SRY related HMG -box — родственный SRY HMG-бокс). Близкая гомология между SRY и SOX3 может свидетельствовать о том, что каждый из этих генов отвечает за развитие соответствующих половых желез: SRY — за развитие семенников, а SOX3 — яичников. Ген SOX3 на карте располагается в области Xq26-q27. Делеция этого гена была обнаружена у пациента мужского пола с вызванным дефектами функционально сцепленных генов синдромом тяжелой умственной отсталости, малых семенников, контрактур и скелетных дефектов нижних конечностей. Однако, скрининг 164 женщин с ПИЯ не показал наличия каких-либо мутаций в этом гене.

Ген мюллеровской ингибиторной субстанции (MIS, АМГ)

MIS, или антимюллеров гормон (АМГ) — это гормон семенников, которых отвечает за регрессию Мюллерова протока во время полового развития мужчин и действует как ингибитор мейоза ооцитов в яичниках крыс. Показано, что мыши женского пола с ноль-мутацией гена MIS, хотя и остаются фертильными, но характеризуются ускоренным репродуктивным старением, вероятно, из-за раннего истощения запаса примордиальных фолликулов. Была проведена оценка гена MIS (локус 19p13,3-p13,2 на карте) и гена рецептора MIS II типа (локус 12q13) как возможных генов-кандидатов на роль в возникновении ПИЯ и синдрома поликистозных яичников, однако прямым секвенированием в кодирующих последовательностях этих генов не обнаружено никаких мутаций, которые могли бы вызвать заболевание.

Аутоиммунные причины возникновения ПИЯ

Причиной некоторых случаев ПИЯ может быть нарушенное распознавание «своего» и «чужого» иммунной системой. Irwine и соавт., применив метод непрямой иммунофлуоресценции (ИФЛ), еще в 1968 году сообщили о аутоиммунной реакции у пациентов с ПИЯ. В течение следующих трех десятилетий накопилось много доказательств, свидетельствующих о возможном участии аутоиммунных механизмов в патогенезе до 30% случаев ПИЯ. Эти доказательства представлены в виде клинического сочетание ПИЯ с другими аутоиммунными заболеваниями, выявление овариальных аутоантител, результатов исследований на мышиных моделях или гистологических исследований тканей яичников больных пациентов.

Клиническая связь ПИЯ с другими аутоиммунными нарушениями

Наиболее убедительные доказательства аутоиммунных механизмов возникновения ПИЯ получено из наблюдений за взаимосвязью ПИЯ и других аутоиммунных нарушений. В целом считается, что в истории болезни примерно 20% пациентов с ПИЯ встречаются другие аутоиммунные нарушения, чаще всего — аутоиммунные заболевания щитовидной железы. По данным казуистических исследований, указанная взаимосвязь характерна для 39% женщин с ПИЯ без хромосомных нарушений. Описана связь ПИЯ как с эндокринными (болезни щитовидной железы, гипопаратиреоидизм, сахарный диабет, гипофизит), так и с неэндокринными (хронический кандидоз, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, витилиго, алопеция, аутоиммунная гемолитическая анемия, злокачественная анемия, системная красная волчанка (SLE ), ревматоидный артрит, болезнь Крона, синдром Шегрена (ксеродерматоз), первичный билиарный цирроз и хронический активный гепатит) аутоиммунными заболеваниями. Клинически аутоиммунное нарушение функции яичников в общих чертах описывают по двум сценариям: а) в сочетании с аутоиммунной болезнью Аддисона и б) изолированное или в сочетании с другими аутоиммунными заболеваниями.

Гистологические доказательства аутоиммунного повреждения при ПИЯ

Гистологическое исследование образцов биопсии яичников при ПИЯ с сопутствующими аутоиммунными расстройствами надпочечников указывает на наличие в яичниках инфильтратов лимфоцитов и плазматических клеток, особенно вокруг клеток, синтезирующие стероидные гормоны в развивающихся фолликулах и на снижение количества примордиальных фолликулов. Также заметны периваскулярные и периневральные воспалительные инфильтраты. Достаточно редкими (менее 3%) является гистологические доказательства наличия оофорита во время ПИЯ без привлечения надпочечников в патологический процесс.

ПИЯ и болезнь Аддисона

Известно, что примерно 2-10% случаев ПИЯ связанные с аутоиммунными расстройствами надпочечников. Это может проявляться клинически или субклинически (присутствие надпочечниковых антител при отсутствии гипокортизолизма) и опережать наступление болезни Аддисона на 8-14 лет. В общей популяции частота случаев надпочечниковой недостаточности составляет примерно 1 на 10 000. В исследовании с участием 123 женщин с ПИЯ четыре пациентки (3,2%) были положительными по надпочечниковыми телами, по данным анализа методом ИФЛ. Авторы пришли к мнению, что измерение уровня антител надпочечников может быть эффективным методом скрининга для выявления аутоиммунной надпочечниковой недостаточности у молодых женщин со спонтанным ПИЯ и при положительном результате такого измерения следует применять стандартный тест стимуляции АКТГ.

ПИЯ может быть частью аутоиммунных полигландулярных синдромов (АПГС), если оно сопровождается другими аутоиммунными ендокринопатиямы (Таблица II). Более привычным является ПИЯ в сочетании с АПГС типов I и III, чем с АПГС II типа. Распределение аутоантигенов, в частности, фермента, который отщепляет боковую цепь между яичниками и надпочечниками может объяснить сочетание ПИЯ с болезнью Аддисона. Очевидно, в таких случаях нарушения функции яичников опосредуется аутоиммунным откликом на указанные стероидогенные ферменты и клетки яичников, продуцирующие стероидные гормоны.

Таблица ІІ. Аутоиммунные полигландулярные синдромы и ПИЯ

Тип АПГС

Характер наследования

Аутоиммунные нарушения

Возрастная группа

Частота случаев ПИЯ

Аутосомно рецессивный, вызывается мутацией в гене аутоиммунного регулятора (AIRE) на хромосоме 21

Хронический слизисто-кожный кандидоз и недостаточность паращитовидных желез

Дети в возрасте 3-5 лет или в раннем подростковом периоде

(Ahonen et al., 1990)

АПГС ІІ (более привычный)

Полигенный, характерное доминантное наследование и сочетание с HLA DR3

Первичная недостаточность надпочечников (болезнь Аддисона) с аутоиммунным заболеванием щитовидной железы (синдром Шмидта) и/или диабетом I типа (синдром Карпентера)

Взрослые на третьем или четвертом десятилетии жизни

3,6-10% (Betterle et al., 2004)

Кроме отсутствия недостаточности надпочечников, не описано никаких различий между типами II и III

Недостаточность щитовидной железы и другие иммунологические синдромы, за исключением болезни Аддисона

ПИЯ при отсутствии болезни Аддисона

Наиболее обычным случаем сочетание ПИЯ с аутоиммунными расстройствами является аутоиммунные заболевания щитовидной железы, сопровождающиеся присутствием антител к париетальным клеткам. Также есть сообщения о статистически достоверном сочетание ПИЯ с инсулин-зависимыми сахарным диабетом и тяжелой псевдопаралитической миастенией (myasthenia gravis). В одном из исследований антиовариальные антитела были обнаружены у 84% женщин с системной красной волчанкой. Во многих случаях участие неовариальных аутоиммунных нарушений в патогенезе ПИЯ может существовать только на субклиническом уровне.

Неовариальные аутоантитела

В нескольких исследованиях сообщают о повышенной частоте положительной реакции на аутоантитела к тиреоидной пероксидазе и париетальных клеток у женщин с ПИЯ. По данным Belvisi и соавт., 40% из 45 женщин с ПИЯ были положительными по меньшей мере одним из органо аутоантител, а чаще всего — по антитиреоидным аутоантителам (20%). В контрольной группе аутоиммунная реакция наблюдалась только у одной женщины (3,6%). Подобные результаты были получены в более недавнем исследовании Novosad и соавт. (2003). Авторы не обнаружили повышенной частоты антинуклеарных антител, о которой сообщали ранее.

Овариальные аутоантитела

Присутствие органо аутоантител свидетельствует в пользу роли аутоиммунных механизмов при некоторых эндокринных заболеваниях. Некоторые исследования свидетельствуют о наличии антиовариальных антител при ПИЯ, однако специфичность и роль этих антител в патогенезе остается под вопросом.

В начальном исследовании Coulam и Ryan продемонстрировали наличие овариальных антител в сыворотке пациентов с ПИЯ, использовав метод имунопреципитации овариальных белков с радиоактивной меткой. С тех пор предпринимались попытки выявления антиовариальных антител с помощью различных методов, наиболее привычными среди которых были иммуноферментный твердофазный анализ (ИФА, ELISA) и ИФЛ. Однако, поиск органо овариальных антител при ПИЯ пока дает противоречивые результаты.

Luborsky и соавт. применили метод ИФА для изучения сыворотки 45 пациентов с ПИЯ. 69% общего количества сыворотки оказались положительными по антителами или к яичникам, или к ооцитам. В дальнейшем исследовании овариальные антитела обнаружили у 53% женщин с преждевременной менопаузой. Используя гомогенат сплошной ткани яичников различного возраста в качестве антигена, Fenichel и соавт. с помощью ИФА обнаружили положительные циркулирующие овариальные антитела у 59% пациентов с идиопатическим ПИЯ. Wheatcroft и соавт. обнаружили присутствие овариальных антител у 27% пациентов с идиопатическим ПИЯ с помощью метода ИФА, однако методом ИФЛ наличие таких антител подтвердилась только у 7% пациентов. Такие различия в результатах объясняли различными стадиями заболевания на момент проведения анализа, методологическими различиями и большим количеством потенциальных иммунологических мишеней, которые включают различные стероидогенные энзимы, гонадотропины и их рецепторы, желтое тело, блестящую оболочку (zona pellucida) и ооциты.

На сегодня ни одно из таких исследований не достаточно стандартизированное и не касается гистологии яичников. Поэтому использовать коммерческие тесты на овариальные антитела следует с осторожностью, поскольку иммуномодулирующее лечение на основе таких результатов может нанести больший вред, чем пользу. Существуют данные о остеонекрозе после глюкокортикоидной терапии ПИЯ.

Возможны антигенные мишени опосредованного антителами аутоиммунного повреждения при ПИЯ

Исследование антиовариальних аутоантител привело к выявлению вероятных овариальных эпитопов, которые могут помочь лучшему пониманию нами патологических механизмов ПИЯ.

Клетки, синтезирующие стероиды

С помощью ИФЛ при ПИЯ было обнаружено аутоантитела к клеткам, продуцирующие стероидные гормоны, — аутоантитела стероидных клеток (SCA) (Elder et al., 1981; Sotsiou et al., 1980; Betterle et al., 1993). SCA реагируют с клетками, которые активно синтезируют стероиды, в частности клетками коры надпочечников, theca interna и желтого тела, клетками Лейдига семенников и плацентарными трофобластом (Elder et al., 1981). Эти антитела в значительной степени распространены при ПИЯ, связанном с болезнью Аддисона (87%), однако редко случаются при изолированном ПИЯ или ПИЯ, не связанном с нарушением функции надпочечников (Falorni et al., 2002). Такие данные свидетельствуют в пользу идеи совместного аутоиммунного отклика при овариальных и надпочечниковых аутоиммунных заболеваниях. Молекулярная природа аутоантигенов при ПИЯ, не связанном с болезнью Аддисона (идиопатическом ПИЯ), остается неизвестной.

Аутоантитела к 3β-гидроксистероидной дегидрогеназе (3β-HSD)

Выявлено, что фермент стероидных клеток 3β-HSD является мишенью для SCA при ПИЯ. Этот фермент задействован в метаболических путях стероидов и экспрессируется в клетках, которые узнаются SCA. Аутоантитела к 3β-HSD обнаружили у 21% женщин с изолированным идиопатическим ПИЯ, используя методы имуноблотинга и скрининга библиотеки к ДНК надпочечников (Arif et al., 1996). Однако, дальнейшие исследования показали, что у женщин с ПИЯ достаточно редко (2%) встречаются антитела к 3? -HSD (Reimand et al., 2000).

Антитела, блокирующие рецепторы гонадотропинов

Было выдвинута гипотеза о том, что антитела к рецепторам ФСГ и ЛГ играют роль в механизме патогенеза ПИЯ подобно тому, как антитела к другим рецепторам при других аутоиммунных нарушениях, таких как тяжелая псевдопаралитическая миастения (антитела, блокирующие ацетилхолиновые рецепторы), некоторые формы инсулин-независимого диабета (антитела, блокирующие рецептор инсулина) и первичный гипотиреоидизм (антитела, блокирующие рецептор тиреотропного гормона). Austin и соавт., Tang и Faiman и Anasti и соавт. в своих исследованиях не смогли подтвердить наличие блокирующих антител к рецепторам ЛГ или ФСГ у пациентов с ПИЯ. Однако, Tang и Faiman наблюдали максимальное препятствование взаимодействия ФСГ с рецептором у пациентки, у которой ПИЯ сопровождалось другими аутоиммунными нарушениями. В относительно недавнем исследовании с использованием клеточных линий, которые экспрессируют рецепторы гонадотропинов, у 69 пациентов с ПИЯ не было обнаружено антител, блокирующих рецепторы гонадотропинов.

Другие овариальные антигены

В яичниках было обнаружено несколько других мишеней для негативного воздействия, вызванного аутоантителами. McNatty с соавт. обнаружили цитотоксическое влияние сыворотки пациентов с болезнью Аддисона и аутоиммунной недостаточностью яичников на человеческие клетки зернистого слоя в культуре клеток. В другом исследовании было показано, что сыворотка 21 из 26 пациентов с ПИЯ могла блокировать рост клеток зернистого слоя крыс in vitro. Другими возможными антигенными сайтами являются ооциты и zona pellucida. Показано, что аутоантитела к эпитопу 3 zona pellucida может вызвать аутоиммунное заболевание яичников и ПИЯ у новорожденных мышей. Было выдвинуто мнение, что механизм, лежащий в основе такого явления, заключается в стимуляции de novo аутоиммунной патогенной CD4 (+) Т-клеточного отклика эпитоп-специфическим аутоантителом.

Клеточные иммунные нарушения

Вероятно, изменение субпопуляций Т-клеток и опосредованное Т-клетками повреждения играют важную роль в патогенезе аутоиммунного ПИЯ, что подтверждается исследованиями на человеке и животных моделях аутоиммунного оофорита. Это напоминает патологию других эндокринных аутоиммунных заболеваний, например инсулинозависимого сахарного диабета, болезни Грейвса и болезни Аддисона. Chernyshov и соавт. сообщили о повышении количества В-клеток, продуцирующих аутоантитела, и сниженного количества эффекторных супрессорных/цитотоксических лимфоцитов в своем исследовании с участием 68 пациентов с ПИЯ. У женщин с ПИЯ и у мышей с аутоиммунным оофоритом после удаления тимуса наблюдалось уменьшение количества природных киллеров (NK-клеток) и нарушение их активности. Также было описано роль цитокинов в возникновении фолликулярной атрезии при ПИЯ.

Животные модели

У мышей можно вызвать аутоиммунный оофорит и ПИЯ, проведя неонатальную тимэктомию через три дня после рождения. Аутоиммунное повреждение прежде всего опосредуется Т-клетками. Также определенную роль может играть гуморальный аутоиммунный отклик, поскольку у таких мышей производится ряд антител, большинство из которых вступают в реакцию с антигенами в цитоплазме ооцитов. Антигеном, который вызывает иммунный отклик и приводит к аутоиммунному заболеванию, может быть общей мишенью как для В-, так и для Т-клеток, которые вступают в аутоиммунную реакцию. Используя иммунную сыворотку из таких мышей, Tong and Nelson изолировали и охарактеризовали новый ооцит-специфический белок, который может играть роль в патогенезе аутоиммунного ПИЯ. Nelson клонировал ген ооцит-специфического антигена, названного «материнским антигеном, необходимым для эмбрионов». Продолжение исследований в этом направлении может привести к выявлению подобного маркера антитела для человеческого заболевания.

Иммуногенетика ПИЯ

Изучение генетической предрасположенности к аутоиммунному ПИЯ может помочь в понимании его патогенеза.

Исследования на животных указывают на участие иммунорегуляторных участков за пределами локуса Н-2 в определении склонности к мышиному аутоиммунному оофориту после тимэктомии. Teuscher и соавт. обнаружили на хромосоме 3 локус, отвечающий за генетическую предрасположенность к аутоиммунному ПИЯ. Возможно, подобную роль в возникновении ПИЯ у женщин играют аналогичные гены, отвечающие за склонность к аутоиммунному ПИЯ.

В исследованиях на людях было показано, что HLADQB1 * 0301 и HLADQB1 * 0603 связаны с аутоиммунным откликом на 3β-HSD при ПИЯ. В исследовании с участием 37 пациентов с ПИЯ и 100 доноров органов с той же популяции не было выявлено статистически достоверной разницы в распределении антигенов A, B, Cw, DR и DQ. Исследования АПГС показали связь между HLA-DR3 и АПГС II типа. Наиболее вероятный ген-кандидат для этого состояния, как предполагают, расположенный в локусе, контролирующая развитие Т-клеток. Также сообщают о связи АПГС типа I с аллелями HLA класса II в. При АПГС типа I важную роль играют мутации гена AIRE. Ген AIRE располагается на хромосоме 21q22,3; существуют данные о более чем 40 мутаций в этом гене.

Учитывая несогласованность результатов клинических и лабораторных исследований, механизм овариального аутоиммунного отклика остается невыясненным. Запускать генетический отклик могут генетические факторы или факторы окружающей среды. Изучали также роль антигена главного комплекса гистосовместимости в аутоиммунном ПИЯ у человека. Данные по относительному вкладу клеточного и гуморального иммунного отклика в патогенезе аутоиммунного ПИЯ остаются противоречивыми. Существует также возможность лечения, специфического для каждой болезни, с целью предупреждения дальнейшего аутоиммунного повреждения яичников в выбранных пациентов с ПИЯ с подтвержденной аутоиммунной этиологией.

Диагностика аутоиммунного ПИЯ

Золотым стандартом для выявления аутоиммунных причин иммунологического повреждения яичников долгое время считалась биопсия яичников. Однако, поскольку не существует проверенного безопасного и эффективного способа лечения с целью восстановления фертильности, такую процедуру можно рекомендовать для использования в повседневной клинической практике.

Показана возможность использования специфических нарушений экспрессии маркеров поверхности клетки на лимфоцитах периферической крови для выявления лиц, в которых ожидается развитие аутоиммунного повреждения поджелудочной железы и сахарного диабета I типа, даже до появления каких-либо других свидетельств аутоиммунного отклика. В похожем исследовании экспрессии маркеров клеточной поверхности у женщин с ПИЯ показано статистически значимое повышение плотности СD8 на поверхности Т-клеток. Дальнейшее развитие методов анализа клеточных поверхностных маркеров в сочетании с другими методами диагностики может привести к тому, что диагноз аутоиммунного ПИЯ можно будет установить еще до полного прекращения функции яичников.

Смешанные причины ПИЯ

Галактоземия

Классическая галактоземия является редкой причиной ПИЯ. Она возникает вследствие недостаточности GALT и приводит к тяжелому заболеванию новорожденных. Согласно данным одного исследования, у 81% из 47 больных галактоземией женщин возникало нарушение функции яичников, причем у восьми пациентов отмечали первичную, а у большинства больных женщин ПИЯ развивалось вскоре после достижения половой зрелости. Внутриклеточное накопление метаболитов галактозы или реакции недостаточного гликозилирования могут привести к уменьшению исходного количества оогоний путем апоптоза. Клинический уход предусматривает прежде всего применение заместительной гормонотерапии.

Ятрогенные факторы ПИЯ

У пациентов со злокачественными заболеваниями использование радиотерапии и химиотерапии может привести к возникновению ПИЯ. Однако, риск наступления преждевременной менопаузы у женщин небольшой, если поле радиоактивного излучения не затрагивало тазовой области. Облучения яичников дозой 9 Грей делает человека бесплодным, хотя известны случаи беременности даже после значительно более интенсивного облучения. Влияние радиотерапии также зависит от дозы, возраста пациента и поля радиоактивного излучения. До наступления половой зрелости яичники относительно резистентные к этой форме гонадотоксичности. Транспозиция яичников у молодых женщин, которым необходимо облучение тазовой участка, помогает сохранить функцию яичников.

ПИЯ является важным осложнением цитотоксической химиотерапии, которую применяют при различных злокачественных заболеваниях у молодых женщин. Хемотерапевтические агенты влияют на структуру и функцию клеток зернистого слоя и ооцитов. Гонадотоксический эффект химиотерапии в значительной степени зависит от вида и дозы лекарств, а также от возраста пациента.

Почти каждая операция в области таза потенциально может нанести вред яичникам, влияя на их кровоснабжение или вызывая воспалительные процессы в окружающих тканях. Точный масштаб риска неизвестен и считается очень небольшим для рутинных операций. Эмболизация маточной артерии, которая используется для лечения различных гинекологических нарушений, также потенциально может привести к ПИЯ, препятствуя нормальному кровоснабжению яичников.

Токсины и вирусы

Сейчас бытует мнение о том, что снижение количества сперматозоидов у мужчин в последние годы обусловлено влиянием токсинов окружающей среды или лекарств на семенники. Возможно, что яичники подвергаются воздействию вирусов или токсинов аналогичным образом. Существуют несистематические сообщения о случаях из практики, когда после вирусной инфекции наблюдалась потеря функции яичников. Считается, что оофорит, возникший на фоне эпидемического паротита, может быть причиной ПИЯ. Также фактором риска возникновения ПИЯ считается курение сигарет. Показано, что у курящих менопауза наступает раньше, чем у некурящих, что указывает на возможное негативное влияние курения на функцию яичников, хотя по этому поводу необходимо проводить дальнейшие исследования. Есть также сообщения о повышенном риске ПИЯ у женщин, больных эпилепсией. Осуществлен также обзор воздействий «эндокринных разрушителей», тяжелых металлов, растворителей, пестицидов, пластмасс, промышленных химикатов и сигаретного дыма на репродуктивную систему женщин. Механизмы, с помощью которых химические вещества влияют на функцию яичников, могут включать препятствование действия гормонов или реализации иммунного отклика, образование ДНК-аддуктов, изменение клеточной пролиферации или незапрограммированную смерть клеток. Однако, данные о взаимосвязи между воздействием химических веществ и неблагоприятными для человеческой репродуктивной системы последствиями такого воздействия являются неоднозначными, поэтому возникает потребность в дальнейших исследованиях для выяснения, какие именно токсичные вещества влияют на репродуктивную систему человека и каким образом они осуществляют свое влияние.

Ведение больных ПИЯ

При ведении больных с ПИЯ необходимо направить усилия на решение двух основных медицинских проблем — применение заместительной гормонотерапии (ЗГТ) и лечение бесплодия. Также женщины требуют личной и эмоциональной поддержки для того, чтобы смириться с влиянием поставленного диагноза на их здоровье и отношения. Кроме того, следует оценить и контролировать развитие сопутствующих патологий, так что для мониторинга ЗГТ и проверки состояния здоровья необходим длительный период наблюдения за пациентом. Обзор различных вопросов, относящихся к ведению женщин с ПИЯ, представлены в таблице III.

Предоставление информации и консультирование

• Ремиссия: вероятность восстановления овуляции невозможно предсказать
• Не существует проверенных эффективных методов лечения бесплодия
• Среди доступных путей решения проблемы — усыновление и донорство ооцитов, однако эти шаги требуют наблюдения и консультирования
• Важным является доступ к консультированию после завершения лечения, поскольку при наступлении таких событий в жизни семьи, как беременность, появляются новые вопросы к врачу

Исследования

• Полезно проводить тест функционального состояния щитовидной железы, поскольку обычными есть случаи сочетания ПИЯ с нарушениями функции щитовидной железы
• Скрининг на наличие аутоантител, включая тиреоидные антитела и антитела надпочечников
• Определение кариотипа для ранних проявлений ПИЯ и генетический скрининг на наличие премутации FRAXA
• Ультразвуковое исследование тазовой области и биопсия яичников не меняют хода ведения болезни

Лечение

• Обычно назначают заместителю терапию эстрогенами и прогестероном
• Есть сравнительные данные по применению эстрогенов у молодых женщин, поскольку большинство исследований ЗГТ касаются женщин после наступления менопаузы
• Предоставление информации о всех препаратах эстрогенов — пероральных, трансдермальных и имплантатов
• Следует обращать внимание на вагинальные поставки эстрогена и тестостерона

Долговременная ЗГТ необходима для облегчения симптомов менопаузы (включая вазомоторную нестабильность, сексуальную дисфункцию, плохое настроение, усталость и проблемы с кожей) и предотвращение длительных последствий дефицита эстрогенов для здоровья, в частности остеопороза. Заместительная терапия эстроген обычно продолжается до достижения пациентом возраста 50 лет, когда просматривают риски и пользу от продолжения такого лечения. Нет данных для оценки влияния лечения на факторы риска, такие как развитие рака груди или сердечно-сосудистых заболеваний у молодых женщин с ПИЯ, а экстраполяция результатов исследований женщин старшего возраста не всегда уместна.

Для заместительной терапии эстрогеном доступен широкий выбор препаратов ЗГТ, включая лекарственные средства для перорального, трансдермального, подкожного и вагинального введения. Режим ЗГТ должен базироваться на индивидуальных потребностях каждого пациента. Доза эстрогена, необходимого для молодых женщин, титруется для предотвращения вазомоторным симптомам и вагинальной сухости и может быть выше, чем доза, которая применяется для старшей возрастной группы. У женщин, которые используют имплантаты, полезно определение эстрадиола сыворотки (Е2) во избежание такифилаксии, но в большинстве случаев достаточным критерием эффективности лечения является собственно наличие симптомов.

Сразу же после выбора эстрогена можно отдельно обратить внимание на прогестин у женщин с интактной маткой. Прежде всего, способ введения может быть пероральный, трансдермальный или внутриматочный. При пероральному и трансдермальному путях введение можно выбирать между непрерывным или последовательным (в течение 10-14 дней в месяц) введением. При непрерывном режиме ввода отсутствуют менструации, однако возможны прорывные кровотечения, которые у молодых женщин случаются чаще по сравнению с женщинами старшей возрастной группы, для которых характерна большая атрофия матки. Последовательный режим ввода обеспечивает наличие ежемесячных менструальных кровотечений, может быть полезным в психологическом плане для некоторых молодых женщин (и не иметь никакого смысла для других!). Прогестины отличаются от более сильных, например норэтистерон, к более слабым, как дидрогестерон. Методом проб и ошибок пациент в конце концов может выбрать наиболее подходящий препарат прогестерона. Введение препарата в матку с помощью системы для внутриматочной имплантации левоногестрела (Mirena) имеет большое теоретическое преимущество, так как позволяет использовать системные препараты «только эстрогена», избегая негативных эффектов, возникающих от применения пероральных прогестинов, которые описаны в исследованиях женщин старшего возраста, проведенных WHI и Million. Заместительная терапия андрогенами может быть полезной в некоторых случаях, когда, несмотря на оптимизированную заместительную терапию эстрогенами, сохраняется постоянная усталость и потеря либидо.

Возвращаясь к вопросу выбора приема эстрогена, следует отметить, что конъюгированный конский эстроген и 17 E2 демонстрируют стабильное влияние на приливы и могут проявлять похожие кратковременные неблагоприятные эффекты. Очень привлекательным представляется применение эстрогена с трансдермальным путем введения, поскольку оно позволяет избежать пресистемного метаболизма в печени, обеспечить быстрое начало и прекращение действия, неинвазивный самостоятельный прием лекарственного средства, достижения терапевтических концентраций гормона с низкими ежедневными дозами и соблюдение больным режима и схемы лечения. Особого внимания заслуживают недавно получены данные о том, что трансдермальное введение эстрогена избавляет от чрезмерного риска тромбоза. Наконец, некоторые молодые женщины считают таблетку комбинированного орального контрацептива (СОС) более «дружественной» для своих ровесников, скрытой формой заместительной терапии эстрогеном, в отличие от других препаратов ЗГТ. Однако, СОС обеспечивает фиксированное сочетание эстрогена и прогестерона с «неделей без приема таблеток», что контрастирует с большей гибкостью и непрерывным употреблением эстрогена, возможно при альтернативных формах ЗГТ.

Заместительная терапия эстрогенами с подкожным приемом предусматривает введение 25-50 мг пилюль Е2, как правило, вниз живота или в ягодицы. Введение является несложной амбулаторной операцией и может, по указанию, также включать вставку имплантатов тестостерона. Возвращение симптомов в сочетании с измерением уровней Е2 в сыворотке может использоваться для определения времени повторного введения дозы, которая для большинства женщин составляет примерно 6 месяцев.

Местным вагинальным введением эстрогена часто пренебрегают, и его можно применять в качестве вспомогательного средства наряду с системным эстрогеном. Кремы, вагинальные суппозитории (пессарии), таблетки и вагинальные кольца очевидно проявляют одинаковую эффективность контроля над симптомами.

Природные эстрогены не препятствуют любой спонтанной овуляторной активности. Более того, у женщин с ПИЯ, которые применяют СОС, может происходить овуляция, и они могут забеременеть. Поэтому женщинам с ПИЯ, желающих избежать беременности, рекомендуется пользоваться барьерными контрацептивами.

Рекомендуемые общие меры для предотвращения остеопороза включают повышенную физическую активность, адекватную диету, употребление кальция и витамина D и избегать поведения, которое способствует потере костной массы, в частности курение и злоупотребление алкогольными напитками. Мониторинг минеральной плотности костной ткани с помощью двоенергетичной рентгеновской абсорбциометрии помогает выявить женщин с остеопорозом, которые требуют дополнительного лечения специфическими средствами, например бисфосфонатами.

Эффективность способов терапевтического воздействия без применения эстрогенов, включая прием других гормональных препаратов, негормональных лекарственных средств, гомеопатических препаратов и лечение без использования лекарственных средств, недостаточно подтверждена документально, однако такие терапевтические воздействия могут пойти на пользу женщинам с непереносимостью экзогенных эстрогенов.

Бесплодие

Вероятность забеременеть через некоторое время после установления диагноза для женщин с ПИЯ составляет 5-10%. Вероятность гибели плода во время беременности в таких случаях составляет 20%, что соответствует аналогичному показателю для нормальной популяции. Существует много историй болезни и небольших серий исследований, в которых сообщают о применении различных медицинских терапевтических методов для индуцирования фертильности у женщин с ПИЯ. Однако, по данным незначительного количества доступных рандомизированных терапевтических исследований, достичь какого-либо значительного улучшения уровней овуляции и беременности не удалось. В систематическом обзоре различных терапевтических вмешательств, направленных на восстановление функции яичников, авторы пришли к выводу, что все указанные вмешательства были одинаково неэффективными, и маловероятно, чтобы какое-то из них могло принести ожидаемое улучшение. Высоких уровней успешной беременности удалось достичь только методами экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбриона с использованием донорских ооцитов, поэтому эти технологии считают методами выбора при лечении бесплодия у пациентов с ПИЯ.

Вероятность восстановления овуляции предсказать невозможно. Однако, не следует предполагать, что бесплодие у женщин с ПИЯ является постоянным или необратимым, поскольку в некоторых случаях уровни гормонов и проявления болезни колеблются и возвращаются в пределы биохимической нормы. В исследовании эффективности подавления гонадотропинов с использованием агониста гонадотропин-рилизинг-гормона (а-ГнРГ) у 4 из 26 женщин (17%) наблюдали овуляцию в течение 4 месяцев, и терапевтическое вмешательство не влияло на полученный результат. В похожем исследовании с использованием Е2 вместо а-ГнРГ, у 17 из 37 женщин (46%) овуляция происходила как минимум один раз в течение 12-недельного исследования.

Отмечают несколько единичных случаев спонтанной беременности у женщин с ПИЯ, принимавших одновременно эстроген и, что интересно, СОС. Alper и соавт. сообщали о шести женщинах, которые забеременели после установления диагноза ПИЯ. Два случая беременности зарегистрировано у женщин, проходивших терапию конъюгированным эстрогеном, еще две женщины забеременели, принимая оральные контрацептивы, а у последних двух наблюдалась спонтанная беременность. В случаях ПИЯ различия в способности забеременеть зависят от того, в каком возрасте начались проявления заболевания. В ретроспективном исследовании 86 женщин с ПИЯ в одной из 23 пациенток с первичной аменореей вследствие дисфункции яичников не наблюдалось овуляции, тогда как у семи из 63 (11,1%) женщин с вторичной аменореей проходила овуляция, а трое из этих семи пациенток забеременели и родили нормальных, здоровых детей. Авторы рекомендовали перед тем, как использовать донорские ооциты, сначала попробовать заместительную терапию Е2 с детальным наблюдением за овуляцией у женщин с вторичной аменореей, вызванной ПИЯ. В другой серии опытов с участием 115 женщин с ПИЯ у пациенток с вторичной аменореей наблюдали периодическое восстановление функции яичников. У 24% обнаружили овуляцию, а 8% забеременели, в то время как у одной женщины с первичной аменореей овуляции не обнаружили.

Экзогенный эстроген может сенсибилизировать клетки зернистого слоя к воздействию ФСГ, что приводит к овуляции и оплодотворению. Подобным образом могут действовать оральные контрацептивы, десенсибилизирующие рецепторы ЛГ и ФСГ. Однако, в интервенционных исследованиях с применением оральных контрацептивов для супрессии гонадотропинов при ПИЯ не наблюдалось восстановление фолликулярной активности. Сообщалось об успешных попытках индукции овуляции с помощью кломифена и гонадотропинов. Недавно появилось сообщение о достижении беременности после стимуляции рекомбинантным ФСГ пациентки с галактоземией и ПИЯ. Было выдвинута гипотеза о том, что негативное влияние галактоземии на функционирование яичников возникает в результате отсутствия узнавания циркулирующего ФСГ соответствующим рецептором, а не через токсические изменения в самых яичниках. Делались также попытки сочетания различных способов терапевтического воздействия.

Пытаясь вернуть развитие ПИЯ в обратное направление, была предпринята попытка подавления секреции гонадотропинов с использованием аналогов ГнРГ, однако такая попытка оказалась неудачной. Аналогично, никакой пользы не наблюдалось от иммуномодулирующего и гонадотропин-подавляющего эффектов даназола у пациентов с ПИЯ при нормальном кариотипе.

Восстановление функции яичников может происходить после регрессии аутоиммунного статуса и установления контроля над сопутствующим эндокринным заболеванием. Тимэктомия у женщин с тяжелой псевдопаралитической миастенией и нарушением функции яичников приводила к восстановлению менструаций, с восстановлением фертильности или без нее. Finer и соавт. сообщали о 32-летней женщине с ПИЯ, что сопровождалась наличием овариальных аутоантител, аутоиммунной болезни Аддисона и первичного гипотиреоидизма. Эта женщина забеременела после того, как вылечили недостаточности ее щитовидной и надпочечников.

Также существует несколько сообщений об успешном лечении с индукцией овуляции у избранных женщин с ПИЯ (которые также имели другие аутоиммунные нарушения) путем иммуномодулирующей терапии, приема кортикостероидов. Существуют данные об успешной беременности после употребления кортикостероидов у пациента с ПИЯ и синдромом полигландулярной эндокринопатии. В другом исследовании 11 женщин с ПИЯ последовательно назначали по 25 мг преднизона четыре раза в день в течение 2 недель. У двух женщин нормализовался уровень гонадотропинов в сыворотке, повысился уровень сывороточного Е2, и при ультразвуковом исследовании наблюдали рост фолликулов. Обе женщины в дальнейшем забеременели.

Несмотря на эти отдельные случаи из историй болезни, безопасность и эффективность никакого способа иммуносупрессивной терапии не доказана перспективными рандомизированными плацебо-контролируемыми исследованиями, поэтому применение такой терапии может быть связано с осложнениями, в частности остеонекроз.

Известны попытки применения нескольких новых стратегий, включая комбинированное лечение пентоксифиллином-токоферолом с приемом 800 мг пентоксифиллина в сочетании с 1000 МЕ витамина Е ежедневно в течение 9 месяцев, а также прием рилизинг-фактора гормона роста в дозе 1000 мг/день.

С 1987 года для достижения беременности у женщин с ПИЯ применяют вспомогательные репродуктивные технологии с использованием донорских ооцитов. На сегодня этот метод остается единственным и достаточно успешным способом лечения бесплодия у женщин с ПИЯ (аноним, Общество с вспомогательных репродуктивных технологий и Американское общество репродуктивной медицины. Вспомогательные репродуктивные технологии в Соединенных Штатах Америки, 2002). Криоконсервированные эмбрионы также применяются для донорства яйцеклеток у женщин с ПИЯ. При этом достигается высокий уровень беременности — 30% на один перенос.

В некоторых случаях можно предвидеть наступление преждевременной менопаузы, например у пациентов, проходящих противораковое лечение с применением химиотерапии. Поскольку клетки делящиеся более чувствительны к цитотоксическому эффекту химиотерапевтических средств, было выдвинута гипотеза о том, что ингибирование оси гипофиз-гонады с помощью а-ГнРГ сделает зачаточный эпителий менее восприимчивым к цитотоксическим эффектам химиотерапии. Дальнейшие исследования подтвердили, что сопутствующее лечение с помощью а-ГнРГ защищает пациента от ПИЯ во время цитотоксического химиотерапевтического воздействия. Такой подход также рекомендуют применять для молодых женщин, которые нуждаются в гонадотоксическом лечении системной красной волчанки, трансплантации органов и лечение аутоиммунных заболеваний. Изучалась также возможность использования оральных контрацептивов во время химиотерапии, однако результаты не подтвердили защитного влияния такого лечения на поддержание функции яичников.

Предлагали также использовать ингибиторы апоптоза, в частности сфингозин-1-фосфат, в качестве радиопротекторных и хемопротекторных агентов, предотвращающие гибель зародышевых половых клеток. Такие агенты могут ингибировать сигнальные пути, задействованные в процессе апоптоза, и таким образом защищать пациента от ПИЯ. Рассмотрены различные попытки предотвращения ПИЯ у молодых женщин, которые подлежат гонадотоксической химиотерапии. Другими способами сохранить фертильность для женщин, у которых обнаружен рак, является ЭКО с последующей криоконсервацией эмбрионов, криоконсервация зрелых ооцитов и криоконсервация ткани яичников. Первый способ возможен не во всех случаях. Имеются сообщения о наступлении беременности и рождение живых детей после криоконсервации ооцитов и последующей внутриплазматичной инъекции сперматозоида. Важным фактором в определении конечного результата является степень сохранности структурной сложности яйцеклетки. У женщин, которые проходили противораковую терапию, изучалась возможность криоконсервации ткани яичников для использования в будущем. Аналогично, девушки-подростки с синдромом Тернера все равно сохраняют фолликулы в своих яичниках и могут быть претендентами на овариальную криоконсервацию.

Криоконсервированную ткань яичников можно использовать двумя способами — в виде аутотрансплантата и с in vitro созреванием фолликула и ооцитов в нем. Оказалось, что криоконсервированная ткань яичников человека сохраняет функциональное состояние после ретрансплантации. Недавно было сообщено о первом живорождение после ортоптической трансплантации криоконсервированной ткани яичников. Успешная беременность возможна и после in vitro созревания ооцитов с антральных фолликулов. Преантральные фолликулы человека были изолированы и культивированы в организме человека и нескольких видов животных. Однако, подавляющее большинство фолликулов в человеческой кортикальной ткани яичников является примордиальные, поэтому они плохо растут в культуре, а изоляция примордиальных фолликулов с кортикальной ткани перед криоконсервированием невыгодна с практической точки зрения. Созревание ооцитов с примордиальных фолликулов после криоконсервирования ткани яичников с целью использования при ЭКО будет следующим этапом в ведении бесплодия, вызванного противораковой терапией или генетическими факторами.

В ходе принятия решения о криоконсервации яичников определяющим фактором должен быть возраст женщины. Наиболее вероятная польза от применения такого метода может быть для детей, так как в их яичниках содержится более примордиальные фолликулов, чем у взрослых женщин и для них недоступны альтернативные варианты криоконсервации яйцеклеток или эмбрионов. Также предполагается, что до тех пор, пока эти дети вырастут и будут нуждаться в своей ткани яичников, станут доступными терапевтические методики для оптимального использования таких криоконсервированных тканей.

Таким образом, криоконсервирование ткани яичников и яйцеклеток являются многообещающими методами сохранения фертильности у женщин, для которых существует высокая вероятность ПИЯ вследствие противораковой терапии. Однако, применение таких методов может быть противопоказано в случаях возможных метастазов в яичниках. В таких случаях безопаснее будет использование донорских ооцитов и технологий ЭКО.

Источник

Вам также может понравиться

Бухгалтерские термины и определения

ПРОЦЕДУРЫ ОТКЛЮЧЕНИЯ Процессы, обеспечивающие изоляцию

Происхождение слова «вокзал»

О том, что представляют собой современные вокзалы

Этимология слова «сланцы»

Сланцы — летняя открытая обувь, особенно популярная