Обнаружено 2 копии 7 экзона гена smn1 что это значит

Обнаружено 2 копии 7 экзона гена smn1 что это значит

Одним из наиболее частых аутосомно-рецессивных заболеваний является спинальная мышечная атрофия (СМА).
Спинальная мышечная атрофия – наследственное нервно-мышечное заболевание, причиной которого является постепенное и необратимое нарушение функций двигательных нейронов спинного мозга, приводящее к симметричному ослабеванию, а затем атрофии мышц. Хотя это заболевание относится к редким (орфанным), оно является вторым (после муковисцидоза) по распространенности из наследственных среди коренных европейцев и населения Северной Америки европейского происхождения.

Различают четыре типа СМА, в зависимости от возраста манифестации и степени проявления симптомов:

СМА 1 типа (младенческая форма), или болезнь Верднига-Гоффмана – самая ранняя и тяжелая форма заболевания. Обычный возраст начала 0-6 месяцев. Чаще всего дети с такой формой заболевания не доживают до 2-х лет.
СМА 2 типа (промежуточная форма), или болезнь Дубовица – возраст проявления этой формы заболевания 6-18 месяцев. Дети с таким типом СМА могут сидеть без поддержки, но не могут вставать и ходить. Тяжесть заболевания и прогноз зависит от скорости вовлечения в болезнь мышц, отвечающих за дыхание.
СМА 3 типа (ювенильная форма), болезнь Кюгельберга-Веландер – проявляется в возрасте старше 18 месяцев. Дети с этой формой СМА способны сравнительно длительное время ходить самостоятельно, слабость и атрофия мышц прогрессируют медленно.
СМА 4 типа (взрослая форма) — самая легкая форма заболевания, обычно проявляющаяся на втором или третьем десятилетии жизни симптомами, аналогичными ювенильной форме. Как правило, не приводит к снижению продолжительности жизни пациента.

Генетической причиной СМА являются мутации в гене SMN1. Ген SMN1 кодирует белок, необходимый для работы двигательных нейронов. Важной частью этого белка является фрагмент, информация о котором содержится в 7 экзоне (определенной части) гена SMN1. Любая мутация, которая приводит к отсутствию этого фрагмента в белке или же значительно нарушает строение белка, может привести к развитию заболевания. Полное отсутствие 7 экзона (делеция) является самой частой причиной СМА. Если на обеих хромосомах в гене SMN1 есть нарушения в 7 экзоне, то нормальный белок не будет формироваться, а отсутствие нормально функционирующего белка вызывает СМА.

В геноме человека также есть ген SMN2 . Он очень похож на ген SMN1 (99% совпадения последовательностей). Одно из ключевых отличий этих двух генов – определенный нуклеотид в 7 экзоне. Одна замена в последовательности гена SMN2 приводит к тому, что с него синтезируется нефункциональный белок. Однако, в результате ошибок синтеза белка, которые иногда случаются в нашем организме, с гена SMN2 может синтезироваться небольшое количество правильного, функционального белка, необходимого для работы двигательных нейронов. Именно поэтому даже при полном отсутствии нормального белка с гена SMN1 количество копий гена SMN2 влияет на тяжесть симптомов.

Информация о количестве копий генов SMN1 и SMN2 позволяет диагностировать заболевание и оценить риск рождения в семье ребенка с диагнозом СМА. Если оба родителя являются носителями мутации в гене SMN1, вероятность рождения ребенка с СМА равна 25%. Однако обычными методами невозможно уточнить количество копий генов SMN1 и SMN2.

Правильная молекулярная диагностика носительства СМА и самого заболевания осложнена схожестью генов SMN1 и SMN2. Для диагностики необходимо использовать методы, позволяющие различить эти гены по немногим отличающимся точкам. Так как ключевую роль играет именно экзон 7, необходимо использовать метод, который позволяет определить количество его копий в гене SMN1.

Сегодня единственным методом точного определения количества копий каждого гена является анализ методом MLPA (мультиплексная амплификация лигазно- связанных проб). В результате анализа лаборатория получает заключение о количестве 7 и 8 экзонов генов SMN1 и SMN2. Все остальные методы позволяют выявить наличие/отсутствие указанных экзонов генов, но не определить количество копий каждого. Хотя у большинства пациентов со СМА выявляются делеции 7 и 8 экзона в гене SMN1, для молекулярного подтверждения диагноза ориентируются только на данные по количеству копий 7 экзона.

Методов эффективного лечения СМА не существует. В настоящее время 2 фармакологические компании разработали генно-терапевтические препараты для лечения СМА. Препарат SPINRAZA (Biogen) разрешен к использованию в ЕС, однако стоимость такого лечения очень высока. Препарат AVXS-101 (AveXis) находится на стадии клинических испытаний и когда он будет доступен для лечения детей со СМА неизвестно. Сейчас доступна только поддерживающая терапия, в зависимости от тяжести заболевания.

Поэтому так важно иметь возможность снизить риск рождения больного ребенка в семье. Для этого необходимо проводить генотипирование будущих родителей, которое позволит оценить риск для потомства. В случае выявления статуса носительства мутаций в гене SMN1 обоими родителями, им может быть рекомендована пренатальная или преимплантационная генетическая диагностика СМА.

Источник

Обнаружено 2 копии 7 экзона гена smn1 что это значит

Определение хромосомных мутаций в генах SMN1 и SMN2, являющихся причиной развития спинальной мышечной атрофии. В состав исследования входит исследование экзонов (участков) 7 и 8 гена SMN1 и определение количества копий гена SMN2.

• Экзон 7 гена SMN1
• Экзон 8 гена SMN1
• Определение количества копий гена SMN2

Спинальная мышечная атрофия, SMN ген (ген выживаемости моторных нейронов), генетическое обследование.

Синонимы английские

Spinal Muscular Atrophy, gene SMN (survival motor neuron gene), genetic research.

Локализация гена на хромосоме

Общая информация об исследовании

Спинальная мышечная атрофия является нервно-мышечным заболеванием, наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Вследствие генетических изменений происходит разрушение двигательных нейронов, что ведет к ослаблению функции скелетных мышц, а впоследствии к их полной атрофии. Чаще всего патологический процесс происходит в мышцах нижних конечностей, головы, шеи. Различаются несколько типов спинальной мышечной атрофии в зависимости от возраста, в котором началось заболевание, и степени тяжести клинических проявлений.

Причиной возникновения спинальной мышечной атрофии является генетическая мутация. Ген SMN (survival of motor neuron protein) отвечает за развитие и функционирование белка двигательных нейронов спинного мозга. Существуют два подвида гена SMN: SMN1 и SMN2. Особо важным участком гена SMN1 является экзон 7, кодирующий информацию о белке, который входит в состав моторных нейронов. Также за данный белок отвечает экзон 8 гена SMN1. Различные нарушения в этих фрагментах ведут к изменению структуры белка и могут привести к развитию спинальной мышечной атрофии. Ген SMN2 практически идентичен гену SMN1, они отличаются лишь определенным нуклеотидом, который расположен в 7-м экзоне. Если происходит изменение в данном участке гена SMN2, то это также приводит к синтезу функционально дефектного белка. В то же время с гена SMN2 возможен синтез частично правильно работающего белка, что делает возможным сохранение некоторой функции двигательных нейронов. Поэтому количество копий гена SMN2 может влиять на степень клинических проявлений заболевания – если количество этих копий достаточно, то возможно более легкое течение заболевания.

Генетическая диагностика осложнена очень высокой степенью схожести (до 99%) генов SMN1 и SMN2. Наиболее значимую роль играет тщательное изучение экзона 7 и 8 гена SMN1, а также количества копий гена SMN2 (т.к. в них есть участки, отвечающие за возможность синтеза функционально полноценного белка). Для диагностики может быть использована полимеразная цепная реакция (ПЦР), которая позволяет получить большое количество копий нужного гена с помощью специальных реактивов. После получения нужного количества копий гена путем последовательного проведения сложных реакций выявляют правильность последовательности нуклеотидов в интересующем участке ДНК гена (для гена SMN1 это экзоны 7 и 8). Вследствие этого можно обнаружить точечные мутации или делецию (отсутствие) в тех или иных участках хромосом. Также оценивается ген SMN2 путем подсчета количества его копий, т.к. это имеет большое значение для прогноза степени тяжести клинических проявлений.

После проведения данных реакций и оценки наличия генетических мутаций можно делать выводы о наличии или отсутствии спинальной мышечной атрофии или предпосылок к ее развитию. При гомозиготном типе наследования генетические мутации обнаруживаются в обеих хромосомах, несущих ген спинальной мышечной атрофии (по одной от каждого из родителей), и тогда заболевание диагностируется. При гетерозиготном типе наследования мутация определяется только на одной хромосоме, что не проявляется заболеванием, но означает носительство генетической мутации и может вести к развитию патологии у детей данного лица.

Для чего используется исследование?

• Для верификации диагноза «спинальная мышечная атрофия» при наличии у пациента характерной клинической симптоматики;
• для оценки степени тяжести клинических проявлений и прогноза спинальной мышечной атрофии;
• для оценки риска рождения ребенка со спинальной мышечной атрофией или носительством ее генетической мутации.

Когда назначается исследование?

• При подозрении на спинальную мышечную атрофию на основе анамнеза и клинической симптоматики;
• при дифференциальной диагностике болезни моторных нейронов;
• при дифференциальной диагностике мышечной слабости;
• при раннем выявлении заболевания у родственников;
• при планировании семьи — для оценки генетического риска для будущего ребенка.

Что означают результаты?

Экзон 7 гена SMN1

Обнаружено 2 копии 7 экзона
гена SMN1

Экзон 8 гена SMN1

Обнаружено 2 копии 8 экзона
гена SMN1

Определение количества копий гена SMN2

Количество копий гена SMN2 — 1
копия гена; Количество копий
гена SMN2 — 2 копии гена;
Количество копий гена SMN2 — 3
копии гена; Количество копий
гена SMN2 — 4 копии гена

Если мутация определяется в обеих копиях гена (т.е. в обеих хромосомах), то это ведет к развитию спинальной мышечной атрофии.

Обнаружение нарушения в одной хромосоме свидетельствует о носительстве, заболевание при этом не возникает, но у двух носителей существует риск рождения детей с патологией.

Отсутствие мутации в обеих копиях гена свидетельствует об отсутствии риска развития спинальной мышечной атрофии и у самого человека, и у детей.

• Для получения заключения по результату обследования необходимо проконсультироваться у клинического генетика.

Кто назначает исследование?

Невролог, врач-генетик, врач-репродуктолог.

• Walter MC, Stauber AJ. Spinal muscular atrophy — clinical spectrum and therapy. Fortschr Neurol Psychiatr. 2018 Sep;86(9):543-550.
• Tizzano EF, Zafeiriou D. Prenatal aspects in spinal muscular atrophy: From early detection to early presymptomatic intervention. Eur J Paediatr Neurol. 2018 Sep 3.
• Harahap NIF, Niba ETE, Ar Rochmah M, Wijaya YOS, Saito T, Saito K, Awano H, Morioka I, Iijima K, Lai PS, Matsuo M, Nishio H, Shinohara M. Intron-retained transcripts of the spinal muscular atrophy genes, SMN1 and SMN2. Brain Dev. 2018 Sep; 40(8):670-677.
• Arnold ES, Fischbeck KH. Spinal muscular atrophy. Handb Clin Neurol. 2018; 148:591-601.
• Wu S, Li YL, Cheng NY, Wang C, Dong EL, Lu YQ, Li JJ, Guo XX, Lin X, Lai LL, Liu ZW, Wang N, Chen WJ. c.835-5T>G Variant in SMN1 Gene Causes Transcript Exclusion of Exon 7 and Spinal Muscular Atrophy. J Mol Neurosci. 2018 Jun; 65(2):196-202.

Источник

Расшифровка анализа на мутации в генах CFTR, PAH, SMN1, GJB2

Несмотря на то, что анализ на распространённые генные изменения проводится комплексно, показатели оцениваются отдельно. Взаимосвязи между дефектами генов не существует, тем не менее положительный результат хотя бы по одному из них – повод для прогнозирования плохой наследственности для ребёнка или бесплодия.

Дефект CFTR-гена – наиболее частая причина мужского бесплодия, вызванного врождённым муковисцидозом. Анализ проводится по 25 видам наиболее распространённых мутаций.

Таблица ниже показывает варианты соединения генов.

Результат	Пояснение
N / N	Отрицательно
N / M	Скрытое носительство
M / M	Муковисцидоз

Мужское бесплодие диагностируется не только при муковисцидозе, но и при скрытом носительстве. Если у обоих родителей обнаружен изменённый CFTR-ген, то ребёнок унаследует его с вероятностью 100%. Соединение мужских и женских клеток происходит по рецессивному типу, поэтому при наличии у одного из родителей более лёгкой формы, наследуется именно она.

Во время исследования оцениваются качественные показатели крови. Причём понятия «нормальный» и «патология» не применяются, поскольку исследуется полиморфизм гена – замена одного нуклеотида или изменение числа повторяющихся элементов ДНК.

Если количество аллелей (разновидностей гена) от 1% и более, результат положительный. Это означает, означает, что человек болеет определённой формой фенилкетонурии. Лабораторным путём определяется вероятность наследования заболевания. Соединение хромосом происходит по рецессивному типу, при этом прогнозировать развитие патологии у малыша можно только в том случае, если дефектный ген обнаружен у обоих родителей.

Патологией является дефект или отсутствие 7 экзона (фрагмента) в гене SMN1. Именно он отвечает за правильное формирование белка, необходимого для работы двигательных нейронов.

7 экзон	Диагноз
Делеция в одной копии	Носительство, симптомами не проявляется
Делеция в обоих копиях	Спинальная мышечная атрофия
Отсутствие дефектов	Отрицательно

Прогноз при планировании беременности

Если мутация обнаружена у обоих родителей, риск СМА у ребёнка – 25%. При этом в зависимости от тяжести симптомов и времени проявления различают 4 формы спинальной амиотрофии: младенческую, промежуточную, ювенильную, взрослую.

Расшифровка результатов анализа на мутации GJB2-гена выполняется по стандартной схеме:

Результат	Пояснение
N / N	Отрицательно
N / M	Скрытое носительство
M / M	Тугоухость

При соединении двух изменённых копий гена вероятность развития заболевания у ребёнка – 25%. Помимо нейросенсорной тугоухости наличие дефектов в генной структуре GJB2 позволяет прогнозировать и другие тяжёлые патологии: синдром Фовинкеля, Барта–Памфри, KID, кератодермию ладоней и стоп. Все они связаны с нарушением процесса ороговения в эпидермисе и всегда сочетаются с глухотой.

Перечисленные генные мутации относятся к аутосомно-рецессивным заболеваниям. Это значит, что «плохая» наследственность проявляется только при сочетании двух дефектных копий – от матери и от отца. Если патология обнаружена только у одного из родителей, риска для здоровья ребёнка нет.

Чтобы получить точную расшифровку анализа и рекомендации врача, обратитесь к специалистам Медицинского женского центра.

Источник