Нейромедиаторы, часть 2
Аденозин, ацетилхолин, глутамат и гамма-аминомасляная кислота
Первую часть рассказа о нейромедиаторах «Атлас» посвятил молодежным дофамину, норадреналину и серотонину. Во втором посте речь пойдет о менее известных медиаторах, которые выполняют важную невидимую работу: стимулируют и тормозят другие нейромедиаторы, помогают нам учиться и запоминать.
Ацетилхолин
Это первый нейромедиатор, который открыли ученые. Он отвечает за передачу импульсов двигательными нейронами – а значит, за все движения человека. В центральной нервной системе нейромедиатор берет на себя стабилизирующие функции: выводит мозг из состояния покоя, когда необходимо действовать, и наоборот, тормозит передачу импульсов, когда необходимо сосредоточиться. В этом ему помогают два типа рецепторов – ускоряющие никотиновые и тормозящие мускариновые.
Ацетилхолин играет важную роль в процессе обучения и формирования памяти. Для этого требуется как способность фокусировать внимание (и тормозить передачу отвлекающих импульсов), так и способность переключаться с одного предмета на другой (и ускорять реакцию). Активная работа мозга, например, при подготовке к экзамену или годовому отчету, приводит к повышению уровня ацетилхолина. Если мозг долгое время бездействует, специальный фермент ацетилхолинэстераза разрушает медиатор, и действие ацетилхолина слабеет. Идеальный для учебы, ацетилхолин будет плохим помощником в стрессовых ситуациях: это медиатор размышления, но не решительных действий.
Переизбыток ацетилхолина в организме вызывает спазм всех мышц, судороги и остановку дыхания – именно на такой эффект рассчитаны некоторые нервно-паралитические газы. Недостаток ацетилхолина приводит к развитию болезни Альцгеймера и других видов старческой деменции. В качестве поддерживающей терапии пациентам назначают препарат, блокирующий разрушение ацетилхолина – ингибитор ацетилхолинэстеразы.
Ген CHRNA3 кодирует никотиновый рецептор ацетилхолина, на который может воздействовать никотин. На первом этапе вещество действует на симпатическую систему организма, которая отвечает за спазм гладкой мускулатуры и сокращение сосудов. Поэтому у начинающих курильщиков сигареты вызывают скорее тошноту и бледность кожи, чем восторг. Но со временем никотин достигает клеток головного мозга и активизирует рецепторы ацетилхолина. Так как этим занимается и никотин, и ацетилхолин одновременно, мозг пытается скорректировать «двойную подачу», и через некоторое время нейроны головного мозга сокращают нормальное производство ацетилхолина. С этого момента никотин будет нужен курильщику по каждому поводу – с утра чтобы взбодриться, после совещания наоборот, чтобы успокоиться, после обеда – чтобы хоть немного подумать о вечном.
Полиморфизм гена CHRNA3 влияет на скорость формирования никотиновой зависимости и, как следствие, на риск развития рака лёгких, вызванного курением.
Все химические реакции в организме требуют затраты энергии. В качестве валюты в этом процессе используется молекула аденина с несколькими основаниями фосфорной кислоты. Сразу после «зарплаты» у вас на карточке окажется «триста рублей» – молекула аденозинтрифосфат с тремя остатками фосфорной кислоты. На каждую транзакцию уходит по сто рублей, соответственно, после первой «покупки» на счету останется всего двести рублей (аденозиндифосфат), после второй – сто рублей (аденозинмонофосфат), после третьей – ноль рублей.
Купюра в ноль рублей – и есть аденозин. Как нейромедиатор он отвечает за чувство усталости и засыпание. Во время сна купюрам в ноль-ноль рублей дорисовывают троечки, аденозин трансформируется в аденозинтрифосфат, и мы с новыми силами готовы вернуться к работе.
Есть способ обмануть «банковскую систему»: заблокировать рецепторы аденозина и уйти в кредит. Именно этим и занимается кофеин – позволяет игнорировать усталость и продолжать работать. При этом он не приносит настоящей энергии, а только дает тратить деньги, как если у вас всё ещё есть триста рублей. Как и за любой кредит, за перерасход приходится расплачиваться – большей усталостью, заторможенностью внимания, привыканием. Тем не менее, кофеиносодержащие кофе, чай и шоколад – самый популярный стимулятор в мире.
Всего известно четыре вида рецепторов аденозина, которые активируются и блокируются аденозином. Ген ADORA2A кодирует рецепторы аденозина второго типа, которые участвуют в активации противовоспалительных процессов, формировании иммунного ответа, регуляции боли и сна. От работы этого рецептора зависит скорость реакции организма на ранение и травму.
Глутаминовая кислота в форме глутамата – пищевая аминокислота, которая содержится в продуктах животного происхождения. Вкусовые рецепторы воспринимают глутамат как индикатор белковой пищи – а значит питательной и полезной – и оставляют заметку, что было вкусно, и надо повторить. В двадцатом веке японские ученые выяснили принцип восприятия этого вкуса (они назвали его «умами» – вкусный), и со временем глутамат натрия стал популярной пищевой добавкой. Именно благодаря ему иногда сложно устоять перед соблазном съесть лапшу доширак. Как пищевая добавка глутамат не влияет напрямую на работу нейронов, поэтому его «передозировка» в худшем случае обойдется головной болью.
Глутамат – это не только пищевая аминокислота, но и важный нейромедиатор, рецепторы которого есть у 40% нейронов головного мозга. Он не имеет собственной «смысловой нагрузки», а только ускоряет передачу сигнала другими рецепторами – дофаминовыми, норадреналиновыми, серотониновыми и т.д. Эта функция позволяет глутамату формировать синаптическую пластичность – способность синапсов регулировать свою активность в зависимости от реакции постсинаптических рецепторов. Этот механизм лежит в основе процесса обучения и работы памяти.
Снижение активности глутамата приводит к вялости и апатии. Переизбыток – к «перенапряжению» нервных клеток и даже их гибели, как если бы на электрическую сеть дали большую нагрузку, чем она способна выдержать. «Перегорание» нейронов – эксайтотоксичность – наблюдается после приступов эпилепсии и при нейродегенеративных заболеваниях.
Две группы генов кодируют белки-транспортеры глутамата. Гены группы EAAT отвечают за натрий-зависимые белки – те самые, которые участвуют в процессе запоминания. Мутации в генах этой группы повышают риск инсульта, болезни Альцгеймера, болезни Гентингтона, бокового амиотрофического склероза. Мутации в генах везикулярных белков-транспортеров группы VGLUT ассоциированы с риском шизофрении.
У каждой инь есть свой ян, и у глутамата есть вечный его противник, с которым он тем не менее неразрывно связан. Речь идет о главном тормозном нейромедиаторе – гамма-аминомасляной кислоте (ГАМК или GABA). Так же как и глутамат, ГАМК не вносит новых цветов в палитру мозговой активности, а только регулирует активность других нейронов. Так же как и глутамат, ГАМК охватил сетью своих рецепторов около 40% нейронов головного мозга. И глутамат, и ГАМК синтезируются из глутаминовой кислоты и по существу являются продолжением друг друга.
Для описания эффекта ГАМК идеально подходит поговорка «тише едешь – дальше будешь»: тормозящий эффект медиатора позволяет лучше сосредоточиться. ГАМК снижает активность самых разных нейронов, в том числе связанных с чувством страха или тревоги и отвлекающих от основной задачи. Высокая концентрация ГАМК обеспечивает спокойствие и собранность. Снижение концентрации ГАМК и нарушение баланса в вечном сопротивлении с глутаматом приводит к синдрому дефицита внимания (СДВГ). Для повышения уровня ГАМК хорошо подходят прогулки, йога, медитации, для снижения – большинство стимуляторов.
У гамма-аминомасляной кислоты два типа рецепторов – быстрого реагирования GABA-A и более медленного действия GABA-B. Ген GABRG2 кодирует белок рецептора GABA-A, который резко снижает скорость передачи импульсов в головном мозге. Мутации в гене связаны с эпилепсией и фебрильными судорогами, которые могут возникать при высокой температуре.
Если дофамин, серотонин и норадреналин – голливудские актеры большой нейронной киноиндустрии, то герои второй части рассказа о нейромедиаторах скорее работают за кадром. Но без их незаметного вклада большое кино было бы совсем другим.
В следующей части «Атлас» расскажет о пептидах и опиоидиах – эта тема требует отдельного разговора.
Источник
Самый главный нейромедиатор
Физиолог Вячеслав Дубынин о передаче сенсорики, NMDA-рецепторах и свойствах глутаминовой кислоты.
В основе работы мозга лежит взаимодействие нервных клеток, а они разговаривают друг с другом с помощью веществ, которые называются медиаторами. Медиаторов довольно много, например ацетилхолин, норадреналин. Один из важнейших медиаторов, а может быть, и самый главный, называется глутаминовая кислота, или глутамат. Если посмотреть на строение нашего мозга и на то, какие вещества используют разные нервные клетки, то глутамат выделяют где-то 40% нейронов, то есть это очень большая доля нервных клеток.
С помощью выделения глутамата в нашем мозге, головном и спинном, передаются основные информационные потоки: все, что связано с сенсорикой (зрение и слух), память, движение, пока оно не дошло до мышц, – все это передается с помощью выделения глутаминовой кислоты. Поэтому, конечно, данный медиатор заслуживает особого внимания и очень активно изучается.
По своей химической структуре глутамат – это довольно простая молекула. Он является аминокислотой, причем пищевой аминокислотой, то есть сходные молекулы мы получаем просто в составе тех белков, которые едим. Но надо сказать, что пищевой глутамат (из молока, хлеба или мяса) в мозг практически не проходит. Нервные клетки синтезируют это вещество прямо в окончаниях аксонов, прямо в тех структурах, которые входят в состав синапсов, «по месту» и дальше выделяют для того, чтобы передавать информацию.
Сделать глутамат очень просто. Исходным материалом служит α-кетоглутаровая кислота. Это очень распространенная молекула, она получается по ходу окисления глюкозы, во всех клетках, во всех митохондриях ее много. И дальше на эту α-кетоглутаровую кислоту достаточно пересадить любую аминогруппу, взятую от любой аминокислоты, и вот уже получается глутамат, глутаминовая кислота. Глутаминовая кислота может еще синтезироваться из глутамина. Это тоже пищевая аминокислота, глутамат и глутамин очень легко превращаются друг в друга. Например, когда глутамат выполнил свою функцию в синапсе и передал сигнал, дальше он разрушается с образованием глутамина.
Глутамат – это возбуждающий медиатор, то есть он всегда в нашей нервной системе, в синапсах, вызывает нервное возбуждение и дальнейшую передачу сигнала. Этим глутамат отличается, например, от ацетилхолина или норадреналина, потому что ацетилхолин и норадреналин в одних синапсах могут вызывать возбуждение, в других – торможение, у них более сложный алгоритм работы. А глутамат в этом смысле более прост и понятен, хотя такой уж совсем простоты вы не найдете, поскольку к глутамату существует порядка 10 типов рецепторов, то есть чувствительных белков, на которые действует эта молекула, и разные рецепторы с разной скоростью и с разными параметрами проводят глутаматный сигнал.
Эволюция растений нашла целый ряд токсинов, действующих на глутаматные рецепторы. Для чего это растениям, в общем, достаточно понятно. Растения, как правило, против того, чтобы их ели животные, соответственно, эволюция придумывает некие защитные токсические конструкции, которые останавливают травоядных. Наиболее сильные растительные токсины связаны с водорослями, и именно токсины водорослей способны очень мощно влиять на глутаматные рецепторы мозга и вызывать тотальное возбуждение и судороги. Получается, что суперактивация глутаматных синапсов – это очень мощное возбуждение мозга, судорожное состояние. Наверное, самая известная молекула в этом ряду называется домоевая кислота, она синтезируется одноклеточными водорослями – есть такие водоросли, они живут в западной части Тихого океана, на побережье, например, Канады, Калифорнии, Мексики. Отравление токсином этих водорослей весьма и весьма опасно. А это отравление иногда случается, потому что одноклеточными водорослями питается зоопланктон, всякие мелкие рачки или, например, двустворчатые моллюски, когда фильтруют воду, втягивают в себя эти водорослевые клетки, а дальше в какой-нибудь мидии или устрице оказывается слишком высокая концентрация домоевой кислоты, и можно серьезно отравиться.
Зарегистрированы даже смертельные случаи среди людей. Они, правда, единичные, но тем не менее это говорит о мощи данного токсина. И весьма характерным является отравление домоевой кислотой в случае птиц. Если какие-то морские птицы, которые едят опять же мелкую рыбешку, питающуюся зоопланктоном, слишком много получают домоевой кислоты, то возникает характерный психоз: какие-нибудь чайки или пеликаны перестают бояться крупных объектов и, наоборот, на них нападают, то есть становятся агрессивными. Была целая эпидемия таких отравлений где-то в начале 1960-х годов, и сообщения газет об этой эпидемии «птичьих психозов» вдохновили Дафну Дюморье на то, чтобы она написала роман «Птицы», а потом Альфред Хичкок снял классический триллер «Птицы», где вы видите тысячи очень агрессивных чаек, которые мучают главных героев фильма. Естественно, в реальности таких глобальных отравлений не было, но тем не менее домоевая кислота вызывает очень характерные эффекты, и она и подобные ей молекулы, конечно, очень опасны для работы мозга.
Мы едим глутаминовую кислоту и похожий на нее глутамат в большом количестве просто с пищевыми белками. Наши белки, которые входят в состав различных пищевых продуктов, содержат 20 аминокислот. Глутамат и глутаминовая кислота находятся в составе этой двадцатки. Более того, они наиболее распространенные аминокислоты, если тотально посмотреть на строение белков. В итоге за день с обычной пищей мы съедаем от 5 до 10 граммов глутамата и глутамина. В свое время с очень большим трудом поверили, что глутамат выполняет функции медиатора в мозге, потому что получается, что вещество, которое мы буквально в лошадиных дозах потребляем, в мозге выполняет такие тонкие функции. Была такая логическая нестыковка. Но потом поняли, что, собственно, пищевой глутамат в мозг практически не проходит. За это нужно благодарить структуру, которая называется гематоэнцефалический барьер, то есть специальные клетки окружают все капилляры, все мелкие сосуды, которые пронизывают мозг, и довольно жестко контролируют движение химических веществ из крови в нервную систему. Если бы не это, то какая-нибудь съеденная котлета или булочка вызывала бы у нас судороги, а это, естественно, никому не нужно. Поэтому пищевой глутамат почти не проходит в мозг и, действительно, синтезируется для того, чтобы выполнять медиаторные функции прямо в синапсах. Тем не менее если много глутамата одномоментно съесть, то небольшое количество все-таки проникает в мозг. Тогда может возникнуть небольшое возбуждение, эффект которого сравним с чашкой крепкого кофе. Такое действие высоких доз пищевого глутамата известно, и оно возникает довольно часто, если человек использует глутамат в больших количествах как пищевую добавку.
Дело в том, что наша вкусовая система очень чувствительна к глутамату. Опять же это связано с тем, что глутамата много в белках. Получается, что эволюция вкусовой системы, настраиваясь на химический анализ пищи, именно глутамат выделила как признак белковой еды, то есть мы должны есть белок, потому что белок – это главный строительный материал нашего тела. Точно так же глюкозу наша вкусовая система научилась очень хорошо детектировать, потому что глюкоза и подобные ей моносахариды – это главный источник энергии, а белок – главный строительный материал. Поэтому вкусовая система настроилась на идентификацию глутамата именно как сигнала о белковой пище, и наряду с кислым, сладким, соленым, горьким вкусами у нас есть на языке чувствительные клетки, которые реагируют именно на глутамат. И глутамат – это всем известная еще и так называемая вкусовая добавка. Называть его усилителем вкуса не совсем правильно, потому что у глутамата свой собственный вкус, который по значимости так же велик, как горькое, кислое, сладкое и соленое.
Надо сказать, что о существовании глутаматного вкуса известно уже более ста лет. Японские физиологи открыли этот эффект благодаря тому, что в японской и китайской кухне глутамат (в виде соевого соуса или соуса, который делается из морской капусты) используется очень давно. Соответственно, возник вопрос: почему они такие вкусные и почему вкус этот так отличается от стандартных вкусов? Дальше были открыты глутаматные рецепторы, а потом глутамат уже стали использовать практически в чистом виде (Е620, Е621 – глутамат натрия), для того чтобы добавлять в самую разную еду. Порой бывает так, что глутамат начинают обвинять во всех смертных грехах, называют «очередной белой смертью»: соль, сахар и глутамат – белая смерть. Это, конечно, сильно преувеличено, потому что еще раз повторю: в течение дня мы с обычной едой съедаем от 5 до 10 граммов глутамата и глутаминовой кислоты. Поэтому если вы немного добавите глутамата в пищу для появления этого мясного вкуса, в этом нет ничего страшного, хотя, конечно, избыток неполезен.
К глутамату, действительно, много рецепторов (около 10 типов рецепторов), которые с разной скоростью проводят глутаматные сигналы. И эти рецепторы изучаются прежде всего с точки зрения анализа механизмов памяти. Когда в нашем мозге и в коре больших полушарий возникает память, это реально означает, что между нервными клетками, передающими какой-то информационный поток, начинают активнее работать синапсы. Основной механизм активации работы синапсов – это увеличение эффективности глутаматных рецепторов. Анализируя разные глутаматные рецепторы, мы видим, что разные рецепторы по-разному меняют свою эффективность. Наверное, наиболее изученные – так называемые NMDA-рецепторы. Это аббревиатура, она расшифровывается как N-метил-D-аспартат. Этот рецептор реагирует на глутамат и NMDA. Для NMDA-рецептора характерно то, что он способен блокироваться ионом магния, и если к рецептору присоединен ион магния, то этот рецептор не функционирует. То есть вы получаете синапс, в котором есть рецепторы, но эти рецепторы выключены. Если по нейросети прошел какой-то сильный, значимый сигнал, то ионы магния (их еще называют магниевыми пробками) отрываются от NMDA-рецептора, и синапс начинает буквально мгновенно работать в разы эффективнее. На уровне передачи информации это как раз и означает запись некого следа памяти. В нашем мозге есть структура, которая называется гиппокамп, там как раз очень много таких синапсов с NMDA-рецепторами, и гиппокамп является, пожалуй, наиболее исследуемой с точки зрения механизмов памяти структурой.
Но NMDA-рецепторы, появление и уход магниевой пробки – это механизм кратковременной памяти, потому что пробка может уйти, а потом вернуться – тогда мы что-то забудем. Если формируется долговременная память, там все гораздо сложнее, и там работают другие типы глутаматных рецепторов, которые способны с мембраны нервной клетки передавать сигнал прямо на ядерную ДНК. И получив этот сигнал, ядерная ДНК запускает синтез дополнительных рецепторов в глутаминовой кислоте, и эти рецепторы встраиваются в синаптические мембраны, и синапс начинает работать эффективнее. Но это происходит уже не мгновенно, как в случае выбивания магниевой пробки, а требует нескольких часов, требует повторов. Но зато уж если это случилось, то всерьез и надолго, и это основа нашей долговременной памяти.
Конечно, фармакологи используют глутаматные рецепторы, для того чтобы влиять на различные функции мозга, в основном для понижения возбуждения нервной системы. Очень известен препарат, который называется кетамин. Он работает как вещество для наркоза. Кетамин, кроме того, известен как молекула с наркотическим действием, потому что при выходе из наркоза довольно часто возникают галлюцинации, поэтому кетамин относят еще и к препаратам галлюциногенного, психоделического действия, с ним очень непросто. Но в фармакологии такое часто бывает: вещество, являющееся необходимейшим лекарственным препаратом, обладает какими-то побочными эффектами, которые в итоге приводят к тому, что нужно распространение и использование этого вещества очень жестко контролировать.
Еще одна молекула очень известна в связи с глутаматом – это мемантин, вещество, способное довольно мягко блокировать NMDA-рецепторы и в итоге понижать активность коры больших полушарий в самых разных зонах. Мемантин используется в довольно широком круге ситуаций. Его аптечное название – «Акатинол». Он используется для того, чтобы понижать тотальный уровень возбуждения, чтобы ослаблять вероятность эпилептических припадков, и, пожалуй, самое активное использование мемантина – это ситуации нейродегенерации и болезнь Альцгеймера.
Об авторе:
Вячеслав Дубынин – доктор биологических наук, профессор кафедры физиологии человека и животных биологического факультета МГУ, специалист в области физиологии мозга.
Источник
