Мутация ингибитора активатора плазминогена гетерозигота что это значит

Мутация ингибитора активатора плазминогена гетерозигота что это значит

Название гена – SERPINE1 (синоним PAI-1).

OMIM *173360

Локализация гена на хромосоме – 7q22.1

Ген SERPINE1 кодирует белок – эндотелиальный ингибитор активатора плазминогена – 1 (ИАП-1), принадлежащий семейству серпинов. Белок ИАП-1 ингибирует, т. е. замедляет работу тканевого активатора плазминогена и урокиназы, которые в свою очередь активируют переход плазминогена в плазмин, расщепляющий фибрин тромбов. Таким образом, SERPINE1 негативно воздействует на фибринолиз и препятствует растворению тромбов, что повышает риск сосудистых осложнений, различных тромбоэмболий.

Генетический маркер 5G(-675)4G

Полиморфизм гена SERPINE1 проявляется в изменении количества повторов гуанина (G) в промоторной (регуляторной) области гена. Существует два варианта гена с разным количеством повторов гуанина в позиции -675:

• 5G обозначает наличие последовательности из пяти оснований гуанина;
• 4G обозначает наличие последовательности из четырех оснований гуанина – это неблагоприятный вариант, приводящий к ослаблению фибринолитической активности крови.

Возможные генотипы

Поскольку в каждой клетке человека присутствует по два экземпляра каждого гена (один наследуется от матери, второй от отца), существует три варианта генотипа по гену SERPINE1:

Встречаемость в популяции

Встречаемость 4G-аллеля в европейской популяции составляет 53-61 %.

Ассоциация маркера с заболеваниями

• Тромбоз
• Инфаркт миокарда
• Ишемическая болезнь сердца
• Преэклампсия
• Атеросклероз
• Инсулинорезистентность
• Ожирение
• Тромбоэмболические осложнения беременности
• Менингококковая инфекция
• Остеопороз

Общая информация об исследовании

Регуляцию нормального кровотока у человека выполняет фибринолитическая система. Главным ферментом, ответственным за расщепление фибрина до растворимых фрагментов небольших размеров, является плазмин. Он образуется из плазминогена под действием активаторов плазминогена тканевого и урокиназного типов, которые синтезируются эндотелиальными клетками. Образование плазмина начинается тогда, когда синтезируемый в печени плазминоген и его активаторы присоединяются к фибрину.

Оба активатора плазминогена находятся в токе крови в комплексе с ингибиторами, наибольшее значение имеет ингибитор активатора плазминогена – 1 (ИАП-1). Он продуцируется эндотелиальными клетками, клетками гладких мышц, мегакариоцитами и накапливается в тромбоцитах, которые на месте повреждения сосуда активируются и выделяют избыточное количество ИАП-1, предотвращая этим преждевременный лизис фибрина. ИАП-1 возрастает при многих патологических состояниях. Его выработку стимулируют тромбин, трансформирующий фактор роста бета, тромбоцитарный фактор роста, интерлейкин-1, фактор некроза опухоли альфа, инсулиноподобный фактор роста, глюкокортикоиды и эндотоксины. Активированный протеин C ингибирует выделенный из эндотелиальных клеток ИАП-1 и тем самым стимулирует лизис сгустка.

Повышение активности ИАП-1 может быть также вызвано полиморфизмом кодирующего его гена SERPINE1.

Полиморфизм гена SERPINE1 проявляется в изменении количества повторов гуанина в промоторной (регуляторной) области гена. Существует два варианта гена с разным количеством повторов гуанина (G) в позиции -675: 5G и 4G.

5G обозначает наличие последовательности из пяти оснований гуанина; 4G обозначает наличие последовательности из четырех оснований гуанина – неблагоприятный вариант, приводящий к ослаблению фибринолитической активности крови за счет повышения концентрации в плазме ИАП-1. Это происходит из-за изменения процессов, регулирующих работу гена SERPINE1. При наличии в промоторной (регуляторной) области пяти повторов гуанина с ней могут связываться как активаторы, так и супрессоры транскрипции. Поэтому регуляция такого гена происходит правильно. При наличии четырех повторов гуанина связывание супрессора нарушено, следовательно, негативной регуляции не происходит и базальная активность синтеза белка повышена. У гомозигот по аллелю 4G (генотип 4G/4G) повышение концентрации белка ИАП-1 в плазме крови приводит к повышению риска тромбообразования, а при беременности – к увеличению риска невынашивания и к такому осложнению, как преэклампсия – она связана с тромбозом межворсинчатых или спиральных артерий плаценты. Своевременное выявление данного аллеля позволит подобрать адекватную профилактику и избежать осложнений.

Присутствие аллеля 4G у детей с менингококковой инфекцией негативно сказывается на процессе лечения. У пациентов с генотипом 4G/4G отмечается более высокая концентрация ИАП-1 по сравнению с детьми с генотипами 4G/5G или 5G/5G. Нарушение фибринолиза (его торможение) является важным фактором в патофизиологии менингококкового сепсиса.

С другой стороны, присутствие аллеля 5G связано с меньшим торможением активатора плазминогена и, как следствие, с повышением активации тканевых металлопротеиназ (внеклеточных протеиназ). Именно они, по мнению некоторых исследователей, запуская механизмы хронического воспаления в стенке аорты, приводят к потере ее структурной целостности и образованию аневризмы. Таким образом, пациенты с вариантом гена 5G более подвержены риску развития аневризмы брюшной аорты, при этом аллель 4G играет защитную роль.

Источник

Мутация ингибитора активатора плазминогена гетерозигота что это значит

Маркер связан с изменением эффективности активации плазминогена, подавлением процесса фибринолиза. Исследуется для выявления генетической предрасположенности к инфаркту миокарда, ишемической болезни сердца, преэклампсии, атеросклерозу, инсулинорезистентности и ожирению. Имеет прогностическую значимость при менингококковой инфекции.

Полимеразная цепная реакция в режиме реального времени.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь, буккальный (щечный) эпителий.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Специальной подготовки не требуется.

Название гена – SERPINE1 (синоним PAI-1).

OMIM *173360

Локализация гена на хромосоме – 7q22.1

Ген SERPINE1 кодирует белок – эндотелиальный ингибитор активатора плазминогена – 1 (ИАП-1), принадлежащий семейству серпинов. Белок ИАП-1 ингибирует, т. е. замедляет работу тканевого активатора плазминогена и урокиназы, которые в свою очередь активируют переход плазминогена в плазмин, расщепляющий фибрин тромбов. Таким образом, SERPINE1 негативно воздействует на фибринолиз и препятствует растворению тромбов, что повышает риск сосудистых осложнений, различных тромбоэмболий.

Генетический маркер 5G(-675)4G

Полиморфизм гена SERPINE1 проявляется в изменении количества повторов гуанина (G) в промоторной (регуляторной) области гена. Существует два варианта гена с разным количеством повторов гуанина в позиции -675:

• 5G обозначает наличие последовательности из пяти оснований гуанина;
• 4G обозначает наличие последовательности из четырех оснований гуанина – это неблагоприятный вариант, приводящий к ослаблению фибринолитической активности крови.

Возможные генотипы

Поскольку в каждой клетке человека присутствует по два экземпляра каждого гена (один наследуется от матери, второй от отца), существует три варианта генотипа по гену SERPINE1:

Встречаемость в популяции

Встречаемость 4G-аллеля в европейской популяции составляет 53-61 %.

Ассоциация маркера с заболеваниями

• Тромбоз
• Инфаркт миокарда
• Ишемическая болезнь сердца
• Преэклампсия
• Атеросклероз
• Инсулинорезистентность
• Ожирение
• Тромбоэмболические осложнения беременности
• Менингококковая инфекция
• Остеопороз

Общая информация об исследовании

Регуляцию нормального кровотока у человека выполняет фибринолитическая система. Главным ферментом, ответственным за расщепление фибрина до растворимых фрагментов небольших размеров, является плазмин. Он образуется из плазминогена под действием активаторов плазминогена тканевого и урокиназного типов, которые синтезируются эндотелиальными клетками. Образование плазмина начинается тогда, когда синтезируемый в печени плазминоген и его активаторы присоединяются к фибрину.

Оба активатора плазминогена находятся в токе крови в комплексе с ингибиторами, наибольшее значение имеет ингибитор активатора плазминогена – 1 (ИАП-1). Он продуцируется эндотелиальными клетками, клетками гладких мышц, мегакариоцитами и накапливается в тромбоцитах, которые на месте повреждения сосуда активируются и выделяют избыточное количество ИАП-1, предотвращая этим преждевременный лизис фибрина. ИАП-1 возрастает при многих патологических состояниях. Его выработку стимулируют тромбин, трансформирующий фактор роста бета, тромбоцитарный фактор роста, интерлейкин-1, фактор некроза опухоли альфа, инсулиноподобный фактор роста, глюкокортикоиды и эндотоксины. Активированный протеин C ингибирует выделенный из эндотелиальных клеток ИАП-1 и тем самым стимулирует лизис сгустка.

Повышение активности ИАП-1 может быть также вызвано полиморфизмом кодирующего его гена SERPINE1.

Полиморфизм гена SERPINE1 проявляется в изменении количества повторов гуанина в промоторной (регуляторной) области гена. Существует два варианта гена с разным количеством повторов гуанина (G) в позиции -675: 5G и 4G.

5G обозначает наличие последовательности из пяти оснований гуанина; 4G обозначает наличие последовательности из четырех оснований гуанина – неблагоприятный вариант, приводящий к ослаблению фибринолитической активности крови за счет повышения концентрации в плазме ИАП-1. Это происходит из-за изменения процессов, регулирующих работу гена SERPINE1. При наличии в промоторной (регуляторной) области пяти повторов гуанина с ней могут связываться как активаторы, так и супрессоры транскрипции. Поэтому регуляция такого гена происходит правильно. При наличии четырех повторов гуанина связывание супрессора нарушено, следовательно, негативной регуляции не происходит и базальная активность синтеза белка повышена. У гомозигот по аллелю 4G (генотип 4G/4G) повышение концентрации белка ИАП-1 в плазме крови приводит к повышению риска тромбообразования, а при беременности – к увеличению риска невынашивания и к такому осложнению, как преэклампсия – она связана с тромбозом межворсинчатых или спиральных артерий плаценты. Своевременное выявление данного аллеля позволит подобрать адекватную профилактику и избежать осложнений.

Присутствие аллеля 4G у детей с менингококковой инфекцией негативно сказывается на процессе лечения. У пациентов с генотипом 4G/4G отмечается более высокая концентрация ИАП-1 по сравнению с детьми с генотипами 4G/5G или 5G/5G. Нарушение фибринолиза (его торможение) является важным фактором в патофизиологии менингококкового сепсиса.

С другой стороны, присутствие аллеля 5G связано с меньшим торможением активатора плазминогена и, как следствие, с повышением активации тканевых металлопротеиназ (внеклеточных протеиназ). Именно они, по мнению некоторых исследователей, запуская механизмы хронического воспаления в стенке аорты, приводят к потере ее структурной целостности и образованию аневризмы. Таким образом, пациенты с вариантом гена 5G более подвержены риску развития аневризмы брюшной аорты, при этом аллель 4G играет защитную роль.

• 5G/5G – нормальный уровень ИАП-1 в плазме крови;
• 5G/4G – промежуточный уровень ИАП-1 в плазме крови;
• 4G/4G – повышенный уровень ИАП-1 в плазме крови.

Результаты исследования должны интерпретироваться врачом в комплексе с другими генетическими, анамнестическими, клиническими и лабораторными данными.

Генетический маркер входит в исследование:

Для данного маркера не существует понятия «норма» и «патология», т. к. исследуется полиморфизм гена.

Источник

Мутация ингибитора активатора плазминогена SERPINE (PAI) 1-675 5G/4G

Описание

Ингибитор активатора плазминогена 1 — один из основных компонентов антисвёртывающей системы крови. Синтезируется активированными тромбоцитами. Содержание PAI-1 в сосудистой стенке выше, по сравнению с тканевым активатором плазминогена, поэтому его основной функцией является ограничение фибринолитической активности за счёт ингибирования тканевого активатора плазминогена.

PAI-1 является острофазным белком, его концентрация повышается после травм, обширных операций, введения кортикостероидов. Статины, наоборот, снижают активность PAI-1.

Концентрация PAI-1 зависит от внешних (уровень триглицеридов, курение и т.д), и от внутренних факторов, в том числе генетических.

Полиморфизм-675 5G>4G
PAI-1-675 (4G/5G) инсерционный-делеционный полиморфизм в области промотора гена SERPINE1 (PAI-1), является одним из вариантов модулятора экспрессии PAI-1. Аллель 4G затрагивает промоторную область, связан с повышенной регуляцией транскрипции и избыточной экспрессии PAI-1, что приводит к более высоким уровням PAI-1 в плазме, и ингибированию тромболитической активности.

Различия в фенотипических проявлениях генотипа PAI-1 обусловлены тем, что с промотором гена 5G может связываться активатор и репрессор, а с промотором гена 4G — только активатор. В результате ген 5G, легко включается и легко выключается, а ген 4G легко включается, но плохо выключается.

Показания:

• подготовка к операции;
• женское бесплодие;
• подготовка к беременности;
• подготовка к приёму оральных контрацептивов;
• подготовка к гормонозаместительной терапии;
• выявления генетической предрасположенности к инфаркту миокарда, ишемической болезни сердца;
• при патологии беременности (преэклампсия, ранние и поздние выкидыши, гестозы, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, фето-плацентарная недостаточность, HELLP-синдром);
• атеросклероз;
• увеличение массы тела и ожирение.

Подготовка

Генетическое обследование не требует специальной подготовки. Перед диагностикой не рекомендовано подвергать себя стрессовым ситуациям, принимать спиртные напитки и курить.

Рацион и приём лекарственных препаратов не влияет на результативность анализа.

Интерпретация результатов

Для интерпретации результатов генетического тестирования требуется консультация врача-генетика.

Источник

Выявление мутаций (полиморфизма) в системе гемостаза методом ПЦР

Выявление мутаций (полиморфизма) в системе гемостаза методом ПЦР (Лейденская мутация, мутация протромбина G20210A, мутация ингибитора активатора плазминогена — PAI-1, мутация метилентетрагидрофтолатредуктазы MTHFR).

В последние годы в связи с открытием ряда ранее неизвестных генетически обусловленных дефектов гемостаза, предрасполагающих к тромбозу (Лейденская мутация, мутация протромбина, мутация ингибитора активатора плазминогена — PAI-1, мутация метилентетрагидрофтолатредуктазы MTHFR), стало возможным объяснение ранее необъяснимых случаев тромботических осложнений. Особенностью полиморфных вариантов данных генов является то, что они могут долгое время никак себя не проявлять. Патологические симптомы могут возникнуть при дополнительных условиях (особенности питания, беременность, прием лекарств, образ жизни и т. д.). Выяснение этих дополнительных условий помогает эффективно предотвращать развитие заболеваний и их осложнений у носителей вариантных генов.

Основными мутациями имеющими высокое прогностическое значение являются следующие:

а) Лейденская мутация гена V фактора свертывания крови.

Наличие Лейденской мутации повышает вероятность развития целого ряда осложнений беременности: невынашивания беременности на ранних сроках (риск повышается в 3 раза), отставания развития плода, позднего токсикоза (гестоза), фетоплацентарной недостаточности. Одним из самых опасных осложнений гормональных контрацептивов являются тромбозы и тромбоэмболии. Оказалось, что многие женщины с такими осложнениями являются гетерозиготными носителями Лейденской мутации. При наличии у пациентки Лейденской мутации риск развития тромбозов на фоне приёма контрацептивов повышается в 30—50 раз. Поэтому некоторые авторы предлагают обследовать на наличие Лейденской мутации всех женщин, принимающих гормональные контрацептивы или собирающихся их принимать. Тромбозы являются одним из грозных осложнений послеоперационного периода. В США, например, предлагают обследовать на наличие Лейденской мутации всех пациентов, готовящихся к большим операциям (миома матки, кесарево сечение, кисты яичников и пр.).

Показания к анализу. Венозный тромбоз, развитие тромбоэмболических заболеваний в молодом возрасте; рецидивирующий характер тромбоэмболизмов; сердечно-сосудистые заболевания в семейном анамнезе, заместительная гормонотерапия, прием гормональных контрацептивов, невынашивание беременности, фетоплацентарная недостаточность, внутриутробная гибель плода, токсикоз, задержка развития плода, отслойка плаценты, пациентам, готовящимся к большим полостным операциям (миома матки, кесарево сечение, кисты яичников и пр.).

б) Мутация протромбина G20210A.

При возникновении тромбозов мутация G20210A часто встречается в сочетании с Лейденской мутацией. Данная мутация является фактором риска всех осложнений, связанных с Лейденской мутацией (невынашивание беременности, фетоплацентарная недостаточность, внутриутробная гибель плода, гестозы, задержка развития плода, отслойка плаценты).

Показания к анализу. Инфаркт миокарда, повышенный уровень протромбина крови, тромбоэмболические заболевания в анамнезе, преклонный возраст пациента, невынашивание беременности, фетоплацентарная недостаточность, внутриутробная гибель плода, токсикоз, задержка развития плода, отслойка плаценты, пациентам, готовящимся к большим полостным операциям (миома матки, кесарево сечение, кисты яичников и пр.), курение.

в) Мутация ингибитора активатора плазминогена — PAI-1.

Ингибитор-1 активатора плазминогена ингибирует фибринолиз, а также является маркером воспаления. PAI -1 играет важную роль в процессе фибринолитического контроля при беременности как фактор маточно–плацентарной циркуляции. Дисбаланс маточно–плацентарного фибринолитического контроля в результате повышенной продукции PAI–1 связан не только с повышением уровня фибрина в маточных сосудах и снижением маточно–плацентарного кровотока, но также играет важную роль в снижении степени инвазии трофобласта на ранних сроках беременности. Таким образом, повышенная продукция PAI–1 создает предпосылки для развития в дальнейшем гестоза и задержки внутриутробного роста плода.

Промоторный полиморфизм 4G/5G в гене PAI-1 связан с повышением уровня PAI-1 и тромбоэмболизмом. У лиц – носителей гомозиготной формы 4G/4G-мутации отмечается повышение количества и функциональной активности тромбоцитов, и как следствие, снижение фибринолитической активности. В настоящее время гомозиготная форма 4G/4G гена PAI-1 обнаруживается у 82% — 85% женщин с привычным невынашиванием беременности. Повышение уровня PAI–1 возможно вследствие полиморфизма 4G/4G в гене PAI–1, при СПКЯ или метаболическом синдроме.

г) Мутация метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR.

Наличие этой мутации сопровождается повышением уровня гомоцистеина в крови. Повышение частоты аллеля 677T было отмечено не только при позднем токсикозе (гестозе), но и при других осложнениях беременности (отслойке плаценты, задержке роста плода, антенатальной смерти плода). Сочетание аллеля 677T с другими факторами риска приводит к повышению риска раннего выкидыша.

Показания к анализу. Повышенный уровень гомоцистеина крови (гипергомоцистеинемия), сердечно-сосудистые заболевания (в частности, ишемическая болезнь сердца (ИБС) и инфаркт миокарда), атеросклероз, атеротромбоз. Антифосфолипидный синдром. Химиотерапия рака до или в процессе беременности. Семейная предрасположенность к осложнениям беременности, приводящим к врожденным порокам развития: дефектам нервной системы плода, анэнцефалии, деформации лицевого скелета (волчья пасть, заячья губа), пренатальная смерть плода. Полипоз кишечника, колоректальная аденома при употреблении алкоголя, рак прямой кишки. Семейная предрасположенность к онкологическим заболеваниям, наличие мутаций генов BRCA. Цервикальная дисплазия, особенно в сочетании с папилловирусными инфекциями.

Источник