Имипенем чувствителен что это значит

Архив

Сравнивая меропенем и имипенем/циластатин

S. Ragnar Norrby, K. L. Faulkner, P. A. Newell
Infectious Diseases in Clinical Practice 1997;6(5):291-303

Введение

Kарбапенемы являются бета-лактамными антибиотиками с ультрашироким спектром антибактериальной активности, которая включает большинство клинически важных аэробных и анаэробных бактерий. Это свойство делает их особенно полезными для эмпирического лечения первой линии серьезных инфекций у госпитализированных пациентов, где микроорганизм, вызвавший инфекцию, неизвестен или подозревают резистентность (устойчивость).

На сегодняшний день имеются в наличии два карбапенема. Имипенем/циластатин используют в клинической практике уже более 10 лет. Меропенем становится доступным во все возрастающем числе стран. Эти антибиотики сохраняют свою активность против растущего числа бактериальных штаммов, которые вырабатывают бета-лактамазы. Оба препарата сходны по эффективности, но они обладают различными структурными, физико-химическими, фармакодинамическими и фармакокинетическими свойствами, что может иметь важное значение для их клинического применения. Эта статья посвящена обзору указанных различий и исследует клинический опыт использования обоих препаратов, причем особое внимание уделяется дозировке и вопросам безопасности.

Антибактериальная активность и спектр действия

Химическая структура и механизм действия. Отличие в химической структуре между меропенемом и имипенемом обеспечивает стабильность меропенема к почечной дегидропептидазеы-I и усиливает его активность против Pseudomonas aeruginosa.

Активность in vitro. Меропенем и имипенем имеют очень широкий антибактериальный спектр, и подавляющее число патогенов чувствительны к обоим антибиотикам. Однако активность меропенема против грамотрицательных аэробов и анаэробов в 2–16 раз выше, чем активность имипенема, тогда как последний воздействует в 2–4 раза сильнее меропенема на некоторые грамположительные микроорганизмы, а именно стафилококки и энтерококки.

Хотя для пенициллин-устойчивых пневмококков необходимы повышенные значения МИK (минимальной ингибирующей концентрации) меропенема и имипенема, они все же остаются чувствительными к карбапенемам.

Бактериальная резистентность.Резистентность к карбапенемам наблюдалась у очень незначительного числа видов бактерий, даже через несколько лет клинического использования имипенема/циластатина. Stenotrophomonas (Xanthomonas) maltophilia, Enterococcus faecium и большинство метициллин-резистентных стафилококков устойчивы к карбапенемам.

Возникновение устойчивости к имипенему во время лечения наблюдали в основном у P. аeruginosa. Меропенем несколько более активен против этого микроорганизма in vitro и, что интересно, остается активным против некоторых имипенем-устойчивых штаммов. Меропенем также показал активность in vitro против Burkholderia (Pseudomonas) cepacia, микроорганизма, который обычно считают резистентным к имипенему.

Имипенем и меропенем существенно не разрушаются под действием ТЕМ-энзима, который переносится плазмидами (часто выявляют у видов Enterobacteriacea), включая так называемые бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС), распространенность которых увеличивается и которые обуславливают резистентность к цефалоспоринам. Kроме того, на карбапенемы не влияют хромосомные бета-лактамазы, которые часто выявляют у видов Enterobacter, Serratia marcescens и Pseudomonas.

Kлиническое использование карбапенемов

Благодаря ультраширокому спектру бактерицидной активности карбапенемов этими препаратами можно проводить эмпирическую монотерапию при серьезных инфекциях, в частности в инфицированных пациентов, госпитализированных в палаты интенсивного лечения, особенно с госпитальными инфекциями нижних отделов дыхательных путей; пациентов с менингитом или сепсисом, вызванным внутрибрюшной инфекцией; и лихорадящих больных с нейтропенией. В дополнение к этому активность карбапенемов против микроорганизмов, устойчивых к бета-лактамам или другим классам антибиотиков, означает, что эти препараты могут служить терапией второй линии (или терапией переключения).

Для эмпирического лечения серьезных инфекций рекомендуемой суточной дозой меропенема является 1 грамм каждые 8 часов (3 г/день), и большинство больших исследований у госпитализированных пациентов проводили именно с этой дозой (Colardyn F. et al., 1996; Mouton Y. J. et al., 1995; Condon R. E. et al.; 1995; Beme T. V. et al., 1996; Huizinga W. K. J. et al., 1995). Во всех этих исследованиях меропенем достиг степени клинической эффективности, эквивалентной эффективности препаратов сравнения, включая имипенем/циластатин. Средней тяжести/тяжелые инфекции, такие как аппендицит или инфекции нижних отделов дыхательных путей у госпитализированных пациентов (которые не находятся на искусственном дыхании и не пребывают в палате интенсивной терапии), можно лечить более низкой дозой меропенема (0,5 г каждые 8 часов). Рекомендуемой дозой для лечения менингита, где необходимы адекватные уровни препарата в спинномозговой жидкости, является 2 г каждые 8 часов (6 г/день). При лечении менингита 2 г меропенема 3 раза в день переносятся хорошо; следовательно, эта более высокая доза теоретически может использоваться у больных другими серьезными инфекциями как вероятная альтернатива комбинированной терапии.

При тяжелых инфекциях рекомендуемая доза для имипенема/циластатина начинается с 0,5 г каждые 6–8 часов (1,5–2 г/день) для инфекций, где известно, что микроорганизм будет чувствителен к препарату. При других тяжелых или угрожающих жизни инфекциях рекомендуемой является доза 1 г каждые 8 часов (3 г/день) или 1 г каждые 6 часов (4 г/день). Дозы свыше 4 г/день не рекомендуются, поскольку возрастает риск токсического влияния на ЦНС.

В большинстве случаев имипенем/циластатин продемонстрировал хорошую клиническую эффективность. Однако в исследовании Brismar B. et al. (1992) клинический исход у пациентов с тяжелыми внутрибрюшными инфекциями был значительно хуже при применении имипенема/циластатина, чем препарата-сравнения (пиперациллин/тазобактам). В исследовании Norrby S. R. et al. (1993) сообщается о проблеме развития устойчивости к имипенему у P. aeruginosa вследствие того, что доза имипенема/циластатина (0,5 г каждые 6 часов) была, вероятно, слишком низкой, поскольку концентрации, превышающие МИK для этого патогена, поддерживались лишь 2,5 часа.

При наложении МИK90 для избранных клинически важных грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов на профили концентрации в плазме меропенема и имипенема, достигнутые после введения внутривенно 1-граммовой дозы, можно видеть, что концентрации в плазме превышают МИK для большинства микроорганизмов на всем интервале дозы; за исключением E. faecalis и P. аeruginosa. Для имипенема, в отличие от меропенема, только половина интервала дозы покрывается H. influenzae и P. mirabilis. И наоборот, пенициллин-устойчивые пневмококки покрыты на весь период имипенемом, но только на 5–6 часов меропенемом.

Результаты двух исследований (Solomkin J. S. et al. 1990; Cometta A. et al., 1994), где 0,5 г имипенема/циластатина вводили каждые 6 часов, свидетельствуют, что доза имипенема/циластатина 2 г/день не всегда может быть достаточной для пациентов с серьезными инфекциями, вызванными грамотрицательными бактериями.

Более низкие дозы карбапенемов (1,5–2 г/день) могут использоваться при серьезных инфекциях, где чувствительность болезнетворных микроорганизмов была определена после первых нескольких дней эмпирической терапии. Такие же дозы пригодны для первичного лечения больных инфекциями, вызванными патогенами известной чувствительности, или в случае некритического заболевания. Клинический опыт свидетельствует, что для лечения инфекций средней тяжести, например, у пациентов с инфекциями нижних отделов дыхательных путей, не находящихся на искусственном дыхании, внутрибрюшных инфекций средней тяжести, инфекций кожи и мягких тканей или инфекций мочевыводящих путей дозы меропенема 1,5 г/день столь же эффективны, как и дозы имипенема/циластатина 1,5–2 г/день.

Болюсное назначение карбапенемов. В большинстве случаев карбапенемы вводятся с помощью внутривенной инфузии. Однако в некоторых клинических ситуациях будет полезной или удобной возможность вводить препарат в небольшом объеме жидкости или быстро, например, в случае профилактического лечения перед проведением хирургического вмешательства по поводу гнойных инфекций, у пациентов с избытком жидкости в организме, при левожелудочковой или почечной недостаточности и у многих больных с серьезными заболеваниями в палатах интенсивной терапии. Болюсное введение также дает возможность потенциального лечения в домашних условиях у пациентов с нейтропенией или муковисцидозом. Введение имипенема/циластатина с помощью болюсной инъекции невозможно вследствие химической нерастворимости препарата, тогда как внутривенное болюсное введение меропенема, по данным исследований в взрослых и детей (Mouton Y. J. et al., 1995; Huizinga W. K. J. et al.; 1995; Schuler D. et al., 1995; Schmutzhard E. et al., 1995; Klugman K. P. et al., 1995), переносилось хорошо.

Использование карбапенемов у лихорадящих пациентов с нейтропенией.Высокая степень смертности и заболеваемости от инфекций у этих пациентов, особенно в случаях выраженной или длительной нейтропении, требует быстрой оценки ситуации и своевременного начала эмпирического лечения антибиотиками широкого спектра. Традиционно использовали двойные и тройные комбинации препаратов, но карбапенемы дают возможность проводить эмпирическую монотерапию.

На сегодняшний день еще не было опубликовано прямых сравнений меропенема и имипенема/циластатина при фебрильной нейтропении. Однако большое исследование меропенема (1 г каждые 8 часов) среди более 1000 пациентов с выраженной нейтропенией, проводившееся под руководством Европейской организации исследований и лечения рака (Cometta A. et al., 1996), показало эквивалентную эффективность комбинации цефтазидим плюс амикацин (общий успех: 56% — меропенем; 52% — цефтазидим плюс амикацин). Смертность вследствие инфекции была относительно низкой (1,6% — меропенем; 2,7% — цефтазидим плюс амикацин). В целом результаты подтверждают, что эмпирическая монотерапия меропенемом является реальной возможностью лечения лихорадки у раковых больных с гранулоцитопенией. Об аналогичном клиническом успехе сообщали в исследовании Meropenem Study Group of London (1995), в котором непосредственно сравнивали эмпирическую монотерапию меропенемом (44%) с терапией цефтазидимом (41%) у 304 пациентов с выраженной нейтропенией.

Можно предположить, что при эмпирическом лечении лихорадки у пациентов с выраженной нейтропенией нужно использовать высокие дозы карбапенемов (1 г каждые 8 часов для меропенема; 1 г каждые 8 или 6 часов для имипенема/циластатина). Это объясняется тем, что пациенты лишены природных защитных механизмов.

Использование карбапенемов при менингите. меропенем используют при менингите благодаря хорошей переносимости и отсутствии нежелательных реакций со стороны ЦНС. При таких показаниях для достижения эффективных концентраций антибиотика в СМЖ нужны высокие дозы. На сегодняшний день три больших исследования продемонстрировали высокую степень эффективности, хорошую переносимость меропенема и отсутствие нежелательных реакций со стороны ЦНС в клинической практике при менингите у взрослых и детей (Schmutzhard E. et al., 1995; Klugman K. P. et al., 1995). С другой стороны, комбинация имипенем/циластатин не показана для лечения больных менингитом и в высоких дозах может вызывать судороги в этой группе пациентов: в исследовании Wong V. K. et al. (1991) наблюдали высокую частоту судорог — у 7 (33%) из 21 пациента.

Опыт использования карбапенемов в педиатрии

Рандомизированные сравнительные исследования среди более чем 1000 младенцев и детей продемонстрировали, что меропенем является таким же эффективным и хорошо переносимым, как цефотаксим и цефтриаксон при лечении менингита, и таким же эффективным, как комбинированная схема на основе цефотаксима при лечении различных других инфекций, не связанных с ЦНС (Bradley J. S. et al., 1996). Ныне меропенем показан для использования у детей старше 3 месяцев в большинстве стран, где препарат был разрешен к применению.

В США имипенем/циластатин не показан для лечения инфекций у детей младше 12 лет, хотя в других странах препарат можно использовать у детей старше 3 месяцев. На сегодняшний день больших педиатрических исследований имипенема/циластатина опубликовано не было, но Nalin и Jacobsen (1987) сообщили о своем опыте лечения 61 ребенка: у 9 пациентов (15%) появились судороги (как побочный эффект препарата), хотя у 6 из них судороги наблюдались еще до начала введения препарата.

Ни один карбапенем не показан для применения у новорожденных, и данных об эффективности меропенема в наличии нет. Фармакокинетическое исследование, выполненное для меропенема у новорожденных, продемонстрировало повышенный объем распределения и более низкую скорость выведения, что объясняется физиологическими особенностями этой группы пациентов. Единственными хорошо переносимыми дозами у исследуемых новорожденных оказались дозы 10, 20 и 40 мг/кг.

Две недавние статьи сообщили об опыте использования имипенема у новорожденных. В ретроспективном несравнительном наблюдении Stuart et al. (1995) сообщили свои данные о 80 новорожденных. Судороги возникли только у 2 пациентов, оба из которых имели в анамнезе указание на судороги до лечения. Однако в исследовании 53 новорожденных (Scharf J. et al., 1994), судороги наблюдались у 6 пациентов, а патологические изменения на электроэнцефалограмме были зафиксированы у 10 других пациентов.

Переносимость

Карбапенемы обычно переносятся хорошо. Ограничением для назначения этих препаратов, как и для всех бета-лактамов, является токсическое влияние на ЦНС и способность вызывать судороги. Соотношение уровней терапевтический/токсический отличается между разными препаратами того же класса, и способность меропенема вызывать судороги гораздо ниже, чем у комбинации имипенем/циластатин. Считают, что это является следствием отличий в боковой цепи и аффинности препаратов к рецептору гамма-аминомасляной кислоты. Проблемы судорог при использовании имипенема/циластатина часто можно избежать, ограничивая его дозу (максимум 4 г/день) и не назначая его пациентам высокого риска, особенно пациентам с нарушением функции почек и/или расстройствами ЦНС в анамнезе, а также пациентам с инфекцией, вызванной Pseudomonas aeruginosa. Однако судороги могут возникать даже при дозах менее 4 г/день. В одном исследовании пациентов с тяжелой пневмонией (Fink M. P. et al., 1994) имипенем/циластатин, который назначали в дозе 1 г каждые 8 часов, ассоциировался с 6% частотой судорог, а частота клинического ответа на лечение (56%) была ниже наблюдаемой при использовании препарата-сравнения ципрофлоксацина (69%).

Источник

ИМИПЕНЕМ (IMIPENEM) ОПИСАНИЕ

Фармакологическое действие

Антибиотик группы карбапенемов широкого спектра действия. Оказывает бактерицидное действие за счет ингибирования клеточной стенки бактерий.

Активен в отношении аэробных грамположительных бактерий: Staphylococcus spp. (в т.ч. штаммы, продуцирующие пенициллиназу), Streptococcus spp., Enterococcus faecalis, Nocardia spp., Listeria spp.; аэробных грамотрицательных бактерий: Citrobacter spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus spp., Providencia spp., Salmonella spp., Serratia spp., Shigella spp., Yersinia spp., Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., Campylobacter spp., Haemophilus influenzae, Neisseria spp.; анаэробных бактерий: Bacteroides spp.

Имипенем не активен в отношении Chlamydia trachomatis, Mycoplasma spp., грибов и вирусов.

Устойчив к действию β-лактамаз.

Фармакокинетика

После в/м введения биодоступность составляет 95%. Быстро и широко распределяется в большинстве тканей и жидкостей организма. Связывание с белками плазмы — 20%. Метаболизируется в почках путем гидролиза бета-лактамного кольца под действием почечной дегидропептидазы.

Показания активного вещества ИМИПЕНЕМ

Инфекции органов брюшной полости, нижних отделов дыхательных путей, мочеполовой системы, гинекологические инфекции, септицемия, инфекционный эндокардит, инфекции костей и суставов, кожи и мягких тканей. Профилактика послеоперационных инфекций.

Открыть список кодов МКБ-10

Код МКБ-10	Показание
A40	Стрептококковый сепсис
A41	Другой сепсис
I33	Острый и подострый эндокардит
J15	Бактериальная пневмония, не классифицированная в других рубриках
J20	Острый бронхит
J42	Хронический бронхит неуточненный
K65.0	Острый перитонит (в т.ч. абсцесс)
K81.0	Острый холецистит
K81.1	Хронический холецистит
K83.0	Холангит
L01	Импетиго
L02	Абсцесс кожи, фурункул и карбункул
L03	Флегмона
L08.0	Пиодермия
L08.8	Другие уточненные местные инфекции кожи и подкожной клетчатки
M00	Пиогенный артрит
M86	Остеомиелит
N10	Острый тубулоинстерстициальный нефрит (острый пиелонефрит)
N11	Хронический тубулоинтерстициальный нефрит (хронический пиелонефрит)
N15.1	Абсцесс почки и околопочечной клетчатки
N30	Цистит
N34	Уретрит и уретральный синдром
N70	Сальпингит и оофорит
N71	Воспалительная болезнь матки, кроме шейки матки (в т.ч. эндометрит, миометрит, метрит, пиометра, абсцесс матки)
N72	Воспалительная болезнь шейки матки (в т.ч. цервицит, эндоцервицит, экзоцервицит)
N73.5	Тазовый перитонит у женщин неуточненный
T79.3	Посттравматическая раневая инфекция, не классифицированная в других рубриках
Z29.2	Другой вид профилактической химиотерапии (введение антибиотиков с профилактической целью)

Режим дозирования

Применяют в/м и в/в. Дозу, способ введения и схему применения устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, тяжести заболевания, возраста и индивидуальных особенностей организма пациента.

Максимальные дозы: максимальная суточная доза для взрослых при в/в введении — 4 г, при в/м введении — 1.5 г, для детей с массой тела менее 40 кг при в/в введении — 2 г.

В/в взрослым и детям старше 12 лет — по 0.25-1 г каждые 6 ч. Детям старше 3 мес и с массой тела менее 40 кг – по 15 мг/кг массы тела каждые 6 ч.

В/м взрослым и детям старше 12 лет — по 500-750 мг каждые 12 ч.

Побочное действие

Аллергические реакции: кожная сыпь, лихорадка, крапивница, эозинофилия, анафилактический шок.

Cо стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, изменение вкуса, псевдомембранозный колит, повышение активности трансаминаз печени.

Со стороны ЦНС: судороги, эпилептические припадки.

Реакции, связанные с химиотерапевтическим действием: кандидоз.

Местные реакции: боль, тромбофлебит (при в/в введении).

Противопоказания к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли имипенем с грудным молоком, поэтому при необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Применение при нарушениях функции почек

Применение у детей

В/в взрослым и детям старше 12 лет — по 0.25-1 г каждые 6 ч. Детям старше 3 мес и с массой тела менее 40 кг – по 15 мг/кг массы тела каждые 6 ч.

В/м взрослым и детям старше 12 лет — по 500-750 мг каждые 12 ч.

Особые указания

C осторожностью применяют у пациентов с заболеваниями ЦНС, нарушениями функции почек. Данной категории пациентов показана коррекция дозы.

Следует учитывать, что имипенем применяют в комбинации с циластатином, который является ингибитором почечной дегидропептидазы и, блокируя почечный метаболизм имипенема, способствует его накоплению в моче в неизмененном виде. Циластатин не обладает антибактериальной активностью и не действует на β-лактамазы, также не изменяет эффекты имипенема.

У пациентов, имеющих аллергические реакции на другие бета-лактамные антибиотики, возможно развитие аллергии на имипенем.

Следует учитывать, что при применении имипенема возможно развитие ложноположительной реакции Кумбса.

Источник