Геморрагический синдром при циррозе печени
И.А. Куркина, О.С. Волкова, М.В. Маевская, В.Т. Ивашкин
ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздравсоцразвития РФ
Ключевые слова:
цирроз печени, геморрагический синдром, кровотечение, аномальные коагуляционные тесты, инвазивные процедуры, компоненты крови, концентраты факторов свертывания
Физиология системы гемостаза тесно связана с функцией печени, потому что паренхиматозные клетки вырабатывают большинство факторов свертывающей и фибринолитической систем. Кроме того, печень производит тромбопоэтин, который отвечает за продукцию тромбоцитов из мегакариоцитов. Следовательно, хронические или острые заболевания печени часто имеют глубокое воздействие на систему гемостаза [35].
В научной литературе рассматриваются различные аспекты нарушений системы гемостаза, связанных с хроническими заболеваниями печени, особое внимание уделяется пациентам с циррозом печени (ЦП). При печеночной недостаточности сбалансированное сокращение большинства прои антикоагулянтных белков, производимых в печени, довольно долго не изменяет тромбиновые тесты. Однако компенсаторные способности системы свертывания крови заметно ослаблены болезнью печени. Это приводит, в конце концов, свертывающую систему к кровотечению или тромбозу [40]. Кровотечения, возникающие при проведении инвазивных процедур у больных ЦП, являются достаточно частым осложнением. Критерии оценки рисков развития кровотечений при проведении таких процедур широко обсуждаются на разных уровнях [9].
Лабораторная диагностика нарушений в системе гемостаза-фибринолиза у больных ЦП претерпела ряд изменений, включая осторожное отношение в последние годы к диагностической ценности стандартных комплексных тестов гемостаза.
Стратегия лечения геморрагических осложнений у пациентов с декомпенсированным циррозом не ясна и требует дальнейших клинических исследований [21, 29].
Геморрагические осложнения у больных циррозом печени
У пациентов с декомпенсированным циррозом значительно ослаблены синтетические функции. Регулярно проводимые тесты коагуляции имеют у них выраженные отклонения [49]. Это привело к распространенному убеждению, что декомпенсированный цирроз является прототипом приобретенной геморрагической коагулопатии [8].
Снижение выработки факторов свертывания крови печеночными клетками играет ключевую роль в изменениях гемостаза при заболеваниях печени. Нарушение хрупкого равновесия факторов свертывания крови и инфекции ассоциируется с развитием коагулопатии и риском кровотечений [43].
Наиболее актуальной клинической проблемой у пациентов с ЦП является кровотечение из варикозных вен пищевода. Причиной такого кровотечения становятся местные сосудистые нарушения, а также повышение кровяного давления. Роль нарушенного гемостаза в развитии варикозного кровотечения вызывает сомнения [48]. Другие геморрагические осложнения, в том числе гематомы, геморрагическая пурпура, носовое кровотечение, кровотечение из десен, меноррагии и кровотечения, связанные с инвазивными процедурами, могут быть обусловлены дефектами гемостаза [36].
Если протромбиновое время (ПВ) удлиняется более чем на 3 с от верхней границы нормы, инвазивные процедуры, такие как биопсия печени, спленопортография, чрескожная холангиография или хирургические вмешательства, связаны с повышенным риском кровотечения [23]. Однако в последние годы для многих авторов стало очевидным, что результаты исследований гемостаза периферической крови плохо коррелируют с реальной массивностью кровотечения и объемом кровопотери при выполнении биопсии, пункции, лапароскопии. Аномальное кровотечение после биопсии печени – это случайное событие, которое не может быть предсказано используемыми в настоящее время исследованиями свертывающей системы крови. Аномальные коагуляционные тесты также не коррелируют с развитием гематом мягких тканей, кровотечения из варикозно-расширенных вен и возникновением других кровотечений у больных ЦП [17, 28, 53, 54].
Прогнозирование риска кровотечения по результатам лабораторных тестов
Причинно-следственная связь между аномальными коагуляционными тестами и кровотечением у больных ЦП была многими принята, несмотря на то, что аномальные тесты слабо связаны со сроками и интенсивностью развившихся кровотечений [51]. Среди старейших тестов увеличение времени кровотечения (ВК) при циррозе использовалось для оценки первичного гемостаза и возможного нарушения сосудосуживающего ответа [33, 56]. Рост ВК связывают с 5-кратным увеличением риска снижения уровня гемоглобина после биопсии печени [14]. При этом время кровотечения не коррелирует с уменьшением объема кровотечения. Таким образом, поднимая вопрос о практической пользе теста [19], следует отметить, что обычные коагуляционные тесты, такие как ПВ и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), плохо ассоциируют с развитием кровотечений у пациентов с ЦП [20].
ПВ и международное нормализованное отношение (МНО), несмотря на отсутствие корреляции между обоими тестами, по-прежнему регулярно измеряются у таких больных для определения опасности развития у них кровотечения. Тесты генерации тромбина являются комплексными тестами свертываемости крови, которые показали свою перспективность в оценке риска кровотечения и тромбоза [22].
В качестве альтернативы стандартным коагуляционным тестам предложен анализ функциональной активности тромбоцитов, но она не полностью исследована у пациентов с заболеваниями печени и ее значение в оценке риска кровотечения до сих пор не ясно. Пациенты с ЦП могут иметь отклонения в лабораторных тестах, отражающих изменения в первичном гемостазе, в том числе во времени кровотечения, количестве тромбоцитов, маркёрах их активации. Однако некоторые исследователи показали, что общепринятые диагностические тесты, такие как подсчет тромбоцитов, ВК, PFA-100, тромбоэластограмма, не являются клинически значимыми для стратификации риска кровотечения при циррозе. Более того, процедуры, используемые для увеличения числа тромбоцитов или модулирования их функции, потенциально могут принести вред. Следовательно, оптимальное управление геморрагическими осложнениями все еще является предметом обсуждения.
Из подробного анализа литературы очевидно, что низкий уровень тромбоцитов не обязательно должен рассматриваться как автоматический индекс повышенного риска кровотечения. И наоборот, осторожность следует соблюдать у больных с тяжелой тромбоцитопенией, коррекция которой рекомендуется в случае возникновения кровотечения, а также перед назначением инвазивных диагностических и терапевтических процедур [57].
Специальные тесты лизиса тромба или агрегации тромбоцитов являются потенциально полезными в некоторых клинических ситуациях, но их доступность ограничена. Делаются попытки продемонстрировать связь между инвазивными процедурами, проводимыми пациентам с ЦП, и кровотечениями из слизистых оболочек, для чего используется комплексная оценка, включающая определение ПВ и индекса фибринолиза [15].
Тромбоэластография (ТЭГ) может применяться при лабораторной диагностике цирроза. Время образования и максимальная плотность сгустка – наиболее важные параметры для прогноза риска кровотечения у этой категории больных [50]. Новые версии ТЭГ с дальнейшей ее автоматизацией способны выполнять исследования в цитратной и рекальцифицированной крови в течение 3 ч после ее взятия, что существенно повышает практическую значимость теста [39].
У пациентов с ЦП обнаруживаются противоречивые патологические симптомы, связанные с клиническими проявлениями нарушения функции тромбоцитов, что нуждается в обсуждении. Цирроз печени характеризуется повышением выработки изопростана, индекса окислительного стресса in vivo, который, как известно, связан с никотинамидадениндинуклеотид фосфатом (NADPH)-2 – NOX-2, генерирующей окислительный стресс и вызывающей активацию тромбоцитов. Предоставлены свидетельства того, что при ЦП повышена выработка изопростана тромбоцитов, что может приводить к активации последних [11].
Ряд авторов считает, что определение комплексного фибринолитического потенциала (GFC) отражает истинный фибринолитический потенциал тех пациентов с ЦП, у которых отмечается гиперфибринолиз и в результате склонность к кровотечениям и кровоизлияниям [10].
Оценка уровня тканевого фактора (TF) – одного из белков, участвующих в процессах гемостаза и воспаления, рассматривается как возможность прогнозирования кровотечений. Активация моноцитов и тромбоцитов сопровождается увеличением моноцитарного TF при циррозе печени [42]. Дефицит тромбинактивизируемого ингибитора фибринолиза (TAFI) при ЦП ассоциируется с активацией фибринолиза. Кроме того, TAFI, но не время фибринолиза, является важным прогностическим фактором выживания, и, таким образом, анализ TAFI может оказаться полезным для выбора кандидатов для трансплантации печени [24]. Предложен новый тест для выявления дисбаланса прокоагулянтной и антикоагулянтной активности, возникающего у пациентов с ЦП за счет повышения уровня фактора VIII и снижения уровня протеина С [52].
Профилактика кровотечений
Общепринятая стратегия при кровотечениях у больных циррозом печени может быть разделена на профилактическую (терапия «ожидаемого» кровотечения) и выжидательную (подразумевающую начало лечебных мероприятий при его возникновении). Неотъемлемой клинической проблемой при обоих подходах, особенно при профилактическом, является неадекватность обычных лабораторных тестов для оценки риска кровотечения. Проведение лечебных мероприятий на основании произвольных целевых показателей может привести к задержке оказания помощи и увеличивает опасность побочных реакций на компоненты крови и даже риск развития кровотечений (повышение портального давления при переливании плазмы).
Несмотря на отсутствие достоверности стандартных тестов коагуляции при оценке относительного риска кровотечения, более половины опрошенных участников Coagulation in Liver Disease Symposium (Charlottesville, VA, 10. 2005 г.) указали, что они будут применять профилактическую стратегию при биопсии печени, если МНО >1,5, и 81% из них перед процедурой станут использовать трансфузии тромбоцитов, чтобы поднять их уровень более 30 000/мм 3 .
Большинство авторов считает, что почечная недостаточность у пациентов с ЦП связана с большим риском кровотечения. Профилактически свежезамороженную плазму (СЗП), тромбоциты или другие компоненты крови в условиях диализа применяют с той же частотой, что и при биопсии печени. Интересно, что при проведении лапароцентеза около 50% опрошенных отметили, что они либо никогда не проводят профилактику кровотечений, либо используют ее только, если МНО>2,5. Для торакоцентеза ответы были даже более разнородными. Порогом использования профилактической стратегии при проведении инвазивных процедур у пациентов с ЦП более 55% ответивших на вопросы назвали МНО >1,5 и число тромбоцитов 3 [22]. Почти половина респондентов считает, что реакции, связанные с профилактическим переливанием компонентов крови, довольно распространенное явление. Побочные эффекты, такие как TRALI (трансфузионно-обусловленное острое повреждение легких), могут оказаться критическими для этих больных [39].
Лечение
В развитии геморрагических диатезов у пациентов с заболеваниями печени, помимо существенных изменений плазменно-тромбоцитарного гемостаза, важную роль играют портальная гипертензия, дисфункция эндотелия (снижение тонуса сосудов), бактериальные инфекции и почечная недостаточность. Снижение портальной гипертензии, восстановление тонуса сосудов, борьбу с инфекцией и улучшение функции почек следует рассматривать как минимально необходимые дополнительные меры в лечении активного кровотечения и профилактике риска кровотечений. При этом следует избегать чрезмерного увеличения объема циркулирующей крови (ОЦК), что может усугубить портальную гипертензию.
Основные принципы терапии кровотечений в настоящее время включают использование концентрата эритроцитов, тромбоцитов, плазмы, рекомбинантного фактора VIIa, десмопрессина, антифибринолитиков, тромбопоэтина, антибиотиков [45].
Назначение витамина К при его дефиците, связанном с холестазом, гипотрофией или антибактериальной терапией, полезно в случаях увеличения протромбинового времени [13]. Для устранения указанного дефицита у пациентов с декомпенсированным ЦП достаточно 10 мг витамина K в виде инъекций в течение 3 дней. Пероральный его прием не дает эффекта [49].
Использование новых гемостатических препаратов должно быть адаптировано к клинической ситуации и по возможности определяться конкретными нарушениями свертывания крови (например, тромбоцитопения, гипофибриногенемия, гиперфибринолиз).
Применение рекомбинантного активированного фактора VII (rFVIIa) помогает во всех случаях добиться быстрой коррекции ПВ, позволяя безопасно выполнять инвазивные процедуры или эффективно проводить коррекцию кровотечения [55]. Преимущество данного средства заключается в увеличении физиологического «тром бинового взрыва» на фоне сосудистых нарушений, повышении активации тромбоцитов при тромбоцитопении и почечной недостаточности и в отсутствии резкого увеличения ОЦК [12, 26, 46]. Разовые дозы уменьшают время свертывания крови без изменения времени лизиса сгустка. Период полувыведения составляет около 2 ч, а продолжительность эффекта – около 3–4 ч и более в зависимости от дозы. Назначение препарата сдерживается высокой стоимостью и потенциальным риском серьезных тромботических осложнений – от 1 до 2% [34].
Эффективность лечебных средств (в частности, плазмы или rFVIIa) при проведении конкретной процедуры зависит от оценки относительного риска кровотечения, стоимости и риска использования препарата, простоты применения, а также от результатов лечения либо предупреждения кровотечения. Существующая практика демонстрирует, что у пациентов, перенесших биопсию печени с развившимся кровотечением, использование новых и существенно более дорогих препаратов, таких как rFVIIa, надежнее и в целом дешевле, чем обычное переливание СЗП на основе профилактической стратегии [27].
Десмопрессин (DDAVP, 1-deamino-8-D-аргинин вазопрессин) является аналогом антидиуретического гормона вазопрессина, который увеличивает эндогенную секрецию фактора Виллебранда (ФВ) и FVIII. Десмопрессин применяют в качестве профилактического средства при значительном удлинении времени кровотечения у пациентов с ЦП перед проведением инвазивных процедур [13]. Интраназальное применение препарата оказалось столь же эффективным, как переливание компонентов крови для достижения гемостаза у больных циррозом с умеренной коагулопатией, получавших стоматологическую помощь. Использование десмопрессина было гораздо удобнее, дешевле, безопаснее и хорошо переносилось больными [18]. DDAVP может применяться для сокращения времени кровотечения в течение, по крайней мере, 24 ч без побочных гемодинамических эффектов [37]. К сожалению, нет достаточных данных о результатах применения десмопрессина при кровотечениях из варикозно-расширенных вен, возникающих у больных циррозом [8].
У пациентов с декомпенсированным ЦП имеется риск фатальных осложнений, связанных с гиперфибринолизом. Антифибринолитические препараты, такие как ε-аминокапроновая кислота и транексамовая кислота, являются производными лизина, который ингибирует плазмин, что косвенно ведет к снижению фибринолиза. Эти препараты играют достаточно важную роль в лечении гиперфибринолиза (а также применяются местно при кровотечении после удаления зубов). Однако их использование несет риск развития тромботических осложнений [25]. В различных исследовани ях показано, что апротинин и транексамовая кислота уменьшают кровопотерю при трансплантации печени, но до настоящего времени нет рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) по применению антифибринолитиков при выполнении других инвазивных процедур [16, 44].
У больных ЦП имеется комплекс нарушений гемостаза, включая тромбоцитопению и аномальное время кровотечения. Эритропоэтин является основным стимулятором для производства эритроцитов, он индуцирует также выработку мегакариоцитов. Его применение позволило значительно увеличить количество тромбоцитов и их реактивность у пациентов с алкогольным ЦП [30]. Эффективность тромбопоэтина и интерлейкина-11 у пациентов с тромбоцитопенией при хронических заболеваниях печени в настоящее время исследуется [13]. Использование в терапии геморрагических осложнений у пациентов с патологией печени концентрата протромбинового комплекса (КПК) ограничено из-за высокого риска тромботических осложнений [13]. Рандомизированных контролируемых исследований по применению КПК в ходе инвазивных процедур у пациентов с ЦП не проводилось. Опыт показывает, что его использование может оказаться эффективным [38]. Необходимы РКИ для выяснения вероятности тромбообразования при применении перечисленных препаратов [32].
Осложнения заболеваний печени могут усугубить коагулопатию и таким образом способствовать развитию кровотечений. Бактериальные инфекции, распространенные у пациентов с ЦП, связаны с риском повышенной кровоточивости и являются важной причиной смертельных исходов [58]. До двух третей пациентов с желудочнокишечными кровотечениями имели бактериальную инфекцию, и профилактическое введение им антибиотиков рекомендовалось для уменьшения опасности кровотечения [31].
Сегодня является очевидной необходимость в целом переоценить традиционные меры профилактики кровотечений как с точки зрения оправданности их клинического применения, так и в связи с экономической эффективностью их использования.
Применение компонентов крови
Использование компонентов крови (тромбоцитов, плазмы и криопреципитата) должно быть минимизировано с учетом их неопределенной эффективности, существенного увеличения ОЦК, риска заражения и возрастания расходов на лечение (включая скрытые расходы, например на заготовку и скрининг гемокомпонентов, проведение предтрансфузионных тестов, контроль трансфузии, профилактику побочных эффектов, таких как TRALI). Ограничительная политика переливания компонентов крови способствует снижению центрального венозного давления. Несмотря на то, что продукты крови безопасны в плане передачи вирусов, трансфузионные реакции, хотя и редко, могут произойти [7].
Помимо риска осложнений и увеличения расходов при переливании компонентов крови, спорным остается сама концепция профилактической коррекции гемостаза у больных циррозом печени. Во-первых, эффективность применения СЗП и концентрата тромбоцитов для предупреждения кровотечения никем не была продемонстрирована [47]. Во-вторых, полная нормализация измененных лабораторных показателей у этой группы больных редко достигается путем применения СЗП и концентрата тромбоцитов [41, 59]. Переливание СЗП в обычных терапевтических дозах (2–4 единицы) редко устраняет явления коагулопатии у пациентов с хроническими заболеваниями печени. Использование больших объемов (6 и более единиц) может быть эффективнее, но редко практикуется [6, 59].
Некоторые авторы считают, что применение у больных тяжелыми коагулопатиями и гипофибриногенемией криопреципитата для борьбы с геморрагическими проявлениями является идеальным [13]. При гипофибриногенемии ( 3 , сопровождаемой активным кровотечением, или перед проведением инвазивных процедур. Целевой показатель числа тромбоцитов должен быть 70 000/мм 3 . Такие трансфузии приводят к кратковременному увеличению их числа [8, 13].
Заключение
Снижение выработки факторов свертывания крови печеночными клетками играет ключевую роль в изменениях гемостаза при заболеваниях печени. Геморрагические диатезы являются распространенным проявлением расстройств гемостаза у больных ЦП и ассоциируются с развитием коагулопатии и риском кровотечений.
Оценка опасности кровотечения, основанная на обычных тестах коагуляции, в настоящее время не может считаться достаточной. В ряде исследований показано, что общепринятые диагностические тесты, такие как подсчет тромбоцитов, время кровотечения, PFA-100, тромбоэластограмма, не являются клинически значимыми для стратификации риска кровотечения у пациентов с ЦП. Необходимо проведение рандомизированных контролируемых исследований для определения значимости современных лабораторных тестов в прогнозировании кровотечений или тромбозов у данной категории больных. Такие исследования могут включать различные комбинации тестов: определение комплексного фибринолитического потенциала, новые версии тромбоэластограммы, анализ функциональной активности тромбоцитов, оценка уровня тканевого фактора, анализ тромбинактивируемого ингибитора фибринолиза, тест для выявления дисбаланса прокоагулянтной и антикоагулянтной активности за счет повышения уровня фактора VIII, снижения уровня протеина С и ряд других.
Стратегия терапии геморрагических осложнений у больных ЦП претерпевает изменения, связанные с выработкой ограничительной политики по применению компонентов крови. Требуется дальнейшее изучение эффективности использования современных концентратов факторов свертывания, тромбопоэтина, эритропоэтина и интерлейкина-11 для оценки применения подобной политики. Нужны новые критерии показаний к гемотрансфузиям и оценки их эффективности.
Общепринятой является тактика профилактического введения антибиотиков для уменьшения риска кровотечения у пациентов с циррозом печени, особенно имевших желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе.
Источник
