Что происходит в организме при психических расстройствах?
Опубликовано сб, 13/06/2020 — 16:19
Некоторые психиатры считают, что то или иное психическое расстройство возникнет примерно у четверти населения мира в определенный период жизни. С моей точки зрения, это явно заниженная цифра , поскольку депрессия и тревога , расстройства личности и зависимости от психоактивных веществ , постравматическое стрессовой расстройство и различные фобии , конечно, встречаются гораздо чаще. С другой стороны , наши пациенты чаще обращаются к психологам, служителям разных религиозных культов, экстрасенсам , целителям чем к психиатрам. Обычно , к психиатру больной приходит в последнюю очередь , да и то обычно по настоянию его родственников . На мой взгляд, к психиатру , действительно стоит обращаться в последнюю очередь, поскольку большинство, так называемых психических расстройств могут, лечить неврологи и психотерапевты, не говоря уже о специфики наркологов и сексологов. Дело даже не в этом, огромное количество психических расстройств возникает вторично , из-за поражения разных органов , включая и органическое поврежедение мозга, вызвано ли оно инфекцией, интоксикацией, травмой, опухолью или каким-нибудь явно аутоиммунным процессом. И смешно, думать , что эти причины куда-то исчезли или механизмы патогенеза стали какими — то другими.
Я убежден , что в недалеком будущем мы все реже будем использовать психотропные препараты , поскольку последние не касаются причин и механизмов формирования психическиого расстройства. Вы спросите , а чем же мы будет лечить больного , страдающего психическим расстройством ? Отвечу: иммунотопными и нейротропными , гормональными и метаботропными, антимикробными и сердечно — сосудистыми лекарственными средствами и т.д. А , ведь это громадный арсенал препаратов ! Впрочем , мы уже давно делаем в нашей клинике отводим психотропным препартам вспомогательную , а не основную роль в лечении психических расстройств.
Однако, в этой заметке мне бы хотелось сказать несколько слов о метаболических нарушениях , происходящих при психических расстройствах , включая и те нарушения обмена веществ , которые происходят , как в структурах мозга , так и в других органах и системах организма. Чтобы подойти к этой проблеме , нам и важно ответить на вопрос , что просиходит в организме при психических расстройствах ( вынесено в заголовок моей заметки) , а если мы это узнаем , то вероятно , попытаемся устранить эти метаболические синдромы , что несомненно будет способствовать выздоровлению наших пациентов.
Итак, разумно предположить, что нарушения энергетического обмена клеток мозга сопровождает любое психическое расстройство , конечно, это нарушение может быть по-разному, выражено, иметь определенную специфику и , следовательно , свои методы коррекции. Интересно отметить, что исследования , посвященные шизофрении выявили 92 дифференциально экспрессированных белка, связанных с энергетическим обменом, в то время как 95 белков были обнаружены при биполярном аффективном расстройстве и 41 белок при большом депрессивном расстройстве .
К сожалению, лишь небольшая часть психиатров полагет, что все эти психические расстройства вызваны небольшими дефектами в нескольких областях мозга, а не большим повреждением в отдельной области мозга. Это подразумевает, что эти нарушения могут происходить из-за дефектных связей между структурами мозга.
Известно, что наш мозг составляет всего 2% от общей массы тела и, как это ни парадоксально, при этом отвечает за
25% общего потребления глюкозы в организме. Глюкоза является обязательным энергетическим субстратом головного мозга, и она проходит красной нитью через многие реакции для производства аденозинтрифосфата (АТФ) путем последовательной обработки гликолизом, циклом трикарбоновой кислоты (ТСА) и окислительного фосфорилирования (OXPHOS). Окислительный метаболизм является ключевым процессом в поддержании жизнеспособности клеток, поскольку он генерирует большое количество АТФ, однако эта ускоренная скорость окисления в клетке приводит к образованию потенциально вредных побочных продуктов, называемых активными формами кислорода (АФК). Эти повышенные уровни АФК , если они не нейтрализованы действием антиоксидантных ферментов, могут вызвать нарушение обмена углеводов, липидов, белков, что может привести к функциональному дефициту и даже гибели клеток мозга. Следовательно , антиоксиданты способны защитить наш мозг от патологического процесса , внешне проявляющегося нарушениями мышления, эмоций и поведения.
Глюкоза также играет важную роль в метаболических процессах ( биологи говорят в «путях» ) , которые приводят к синтезу глутамата, ацетилхолина, гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), причем все три являются ключевыми нейротрансмиттерами центральной нервной системы. Митохондрии, которые играют важную роль в выработке клеточной энергии, также способствуют буферизации кальция и нейтрализации активных форм кислорода и тесно связаны с метаболизмом аминокислот.
Высокая потребность мозга в энергии обусловлена главным образом множеством энергоемких процессов, в том числе потенциалов действия аксонов, клеточной сигнализации, пресинаптического проникновения Ca 2+ , поглощения и рециркуляции нейротрансмиттеров и высвобождения синаптических пузырьков ( экзоцитоз). В областях серого вещества мозга существует большинство возбуждающих синапсов по сравнению с ингибирующими синапсами, что позволяет предположить, что возбуждающая нейротрансмиссия отвечает за большую часть энергетических потребностей на уровне коры. В зависимости от активности ( действий ) , выполняемой нами в то время, стимулируется потребление энергии в соответствующей области мозга, и по этой причине происходит увеличение притока крови к этой конкретной области, поскольку энергетические субстраты достигают своих целей посредством системы кровообращения, что можно проследить с помощью функциональной магнитно — резонасной томографии или при более простом варианте ближнеинфракрасной спектроскопии.
Анализ образцов крови больных шизофренией выявил повышенный уровень инсулина и повышенную резистентность к инсулину. Из истории психиатрии мы знаем о почти сегодня забытом методе лечения шизофрении с помощью инсулиношоковой терапии. Так, что же оказывается мы не понимаем : инсулин — наш друг или враг, если речь идет о психическом расстройстве , в частности шизофрении? Кроме того, мы также знаем и опять -таки из уже из относительно недавней истории психиатрии , что резистентные к депрессии пациенты или больные , страдающие расстройством пищевого поведения также лечились небольшими дозами инсулина. Возникает мысль, может быть во всех этих случаях мы имеем патогенетическое лечение направленное на коррекцию углеводного обмена в тканях мозга. Правда, делали мы все это вслепую и часто с серьезными побочными эффектами , впрочем , психотрпоные препараты , как известно , также не ангелы и способны приводить , как к инсулинорезистентности при метаболическом синдроме , так и к сахарному диабету.
При шизофрении была также выявлена и более высокая распространенность гипергликемии ( скорее всего , при острой фазе психоза, сопровождающегося психомоторным возбуждением ) и нарушения толерантности к глюкозе по сравнению со здоровыми людьми. Многие исследователи обнаружили корреляцию между возникновением психоза и изменением кровотока и метаболизма в различных областях мозга .
Пациентов с шизофренией без лечения изучали с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с 18 F-фтордезоксиглюкозой и магнитно-резонансной томографии (МРТ), чтобы оценить метаболизм глюкозы и получить объемные измерения, соответственно. Это исследование показало, что по сравнению с контрольной группой пациенты с шизофренией демонстрировали более низкие относительные скорости метаболизма глюкозы и объемные сокращения клеток мозга в области поясной извилины, именно теми , кготорые считаются связанными с более высокими исполнительными функциями ( планирование , прогнозирование , решение проблем и пр.). В аналогичном исследовании, которое было сосредоточено на трех ядрах таламуса, было отмечено, что снижение относительного метаболизма глюкозы в ядре пульвинара было связано с большим количеством галлюцинаций и других , так называемых , «позитивных симптомов» ( бред, дезорганизация мышления ) , в то время как «метаболические сокращения вещества мозга » в медиодорсальном ядре были связаны преимущественно с негативными симптомами ( апатия, алогия, аффективная уплощенность, ангедония , абулия ) . Также были сообщения о значительно более низких уровнях пирувата в медиодорсальном таламусе у пациентов с шизофренией.
Шизофрения также связана с митохондриальной дисфункцией и наличием мутаций и полиморфизмов в митохондриях. Митохондриальная гипоплазия также наблюдалась в дополнение к значительным изменениям ферментативной активности Комплекса I, расположенного во внутренней мембране митохондрий, которые вместе указывают на дисфункцию системы окислительного фосфорилирования и снижение производства АТФ у больных шизофренией. Нарушения, связанные с окислительным стрессом, очевидны при шизофрении, проявляясь более высокими уровнями активности супероксиддисмутазы (SOD) и глутатионпероксидазы (GSH-Px) . Другим важным клеточным процессом, связанным с митохондриями, является поддержание гомеостаза кальция, и исследования показали нарушение гомеостаза кальция и передачу сигналов при шизофрении . Все эти метаболические процессы, измененные при шизофрении, вовлечены в синаптическое ремоделирование, а их дисфункция может вызывать широкий спектр вредных эффектов и, следовательно, влиять на пластичность мозга и способность его к восстановлению после перенесенного психического расстройства.
Некоторые факторы, связанные с метаболическим синдромом, включая ожирение, диабет и гипергликемию, связаны с наличием депрессии; а также имеются сообщения об инсулинорезистентности у пациентов с большой депрессией. Измерения результатов позитронно — эмиссионной томографии у пациентов с больши депрессинвым расстройством выявили снижение как кровотока, так и метаболизма глюкозы в хвостатом ядре, передней поясной извилине и префронтальной коре во время тестов, которые проводились как в состоянии покоя, так и в стрессовых ситуациях. Однако, анализ орбитальной коры, медиального таламуса и миндалины показал здесь увеличение кровотока и метаболизма глюкозы. Другое исследование использовало введение стабильного изотопа ( 13C) , магнитно-резонансной спектроскопией (MRS) для оценки процессов, связанных с нейротрансмиссией и метаболизмом у пациентов с большим депрессивным расстройством. Можно было наблюдать, что глутаматергические нейроны демонстрировали затрудненные скорости цикла TCA по сравнению с контролем, что означало, что глутаматергическая система и метаболизм митохондриальной энергии могут играть важную роль в патогенезе этого психического расстройства. В соответствии с этими данными, у пациентов с большой депрессией было зарегистрировано значительное нарушение продукции митохондриальной АТФ и более низкие уровни активности митохондриальных ферментов по сравнению с контрольной группой. Кроме того, большая доля пациентов обнаружила делеции в митохондриальной ДНК (мтДНК), что также указывает на наличие митохондриальной дисфункции.
Больные с биполярным аффективным расстройством имеют более высокую частоту метаболического синдрома по сравнению с общей популяцией населения. Собирая данные о распространенности метаболического синдрома, нами было отмечено, что частота метаболического синдрома варьировала от 17 до 67% у пациентов с биполярным аффективным раасстройством ( маниакально — депрессивным психозом). Исследования показали, что больные биполярным расстройством более подвержены гипергликемии, сахарному диабету 2 типа и резистентности к инсулину, чем население в целом . Наблюдение за церебральным кровотоком у людей, испытывающих симптомы мании, показало, что по сравнению со здоровыми контролями здесь наблюдалось уменьшение кровотока в различных областях мозга, особенно, таких как правая вентральная область и лобная область . Интересно, что в другом исследовании было подтверждено, что у пациентов с маниакальным синдромом был более высокий мозговой кровоток в передней части передней поясной извилины коры левого полушария мозга .
Оценка маркеров, обычно связанных с метаболическими дисфункциями, выявила более низкие сывороточные уровни глюкагона, глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), грелина и более высокие уровни глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP) у пациентов с биполярным аффективным расстройством. Известно, что глюкагон действует на систему реагирования на психологический стресс. Стоит отметить, что рецепторы GLP-1 и GIP экспрессируются в областях мозга, преимущественно участвующих в регуляции настроения и когнитивном функционировании. Следовательно, эти маркеры могут иметь решающее значение для связи между биполярными и метаболическими нарушениями поскольку они выполняют важную роль в механизмах синаптической пластичности мозга и нейропротекции, которые, как было обнаружено, были изменены в исследованиях нейровизуализации пациентов с биполярным расстройством Анализ серого вещества у пациентов с биполярным без лекарств выявил повышенный уровень лактата и снижение внутриклеточного рН в префронтальной коре. Эти характеристики предполагают, что клетки полагаются в основном на гликолиз, а не на OXPHOS для получения энергии, что, в свою очередь, может указывать на то, что функциональность митохондрий нарушена при этом психическом расстройстве.
Цель протеомики — получить общее представление о белках, присутствующих в данной клетке или ткани в определенный момент и в определенном состоянии; только этот «моментальный снимок» возможен, потому что протеом является динамичным и изменчивым , при этом различные белки постоянно разлагаются и продуцируются в ответ на различные внутренние и внешние раздражители ( стимулы). Протеом представляет генетическую информацию, которая была транскрибирована и транслирована после любых модификаций на эпигенетическом, мРНК и посттрансляционном уровнях. Исходя из вышесказанного, было высказано предположение, что протеомика может предоставить более точную информацию о патогенезе заболевания и психического расстройства , в частности , чем другие подходы, такие как геномика и транскриптомика, поскольку она представляет, какие белки присутствуют в любой важный момент в ходе болезнь. Таким образом, методы протеомики на основе масс-спектрометрии (МС) широко использовались в нескольких исследованиях, поскольку они способны идентифицировать, а также количественно определять многочисленные связанные с заболеванием изменения белка в данном образце тканей.
Протеомные методы, применяемые при изучении психоневрологических расстройств, начались с развития двумерного гель-электрофореза (2DE). К концу 1990-х годов был разработан уже дифференциальный двумерный электрофорез (2D-DIGE). Основным ограничением методов 2DE и 2D-DIGE является разделение белков с более экстремальными характеристиками, в том числе с гидрофобными, слишком большими или слишком маленькими или чрезвычайно основными или кислотными. Несмотря на ограничения, эти методы представляют собой высококачественный нисходящий метод полного разрешения протеома, разрешения изоформ белка и посттрансляционных модификаций. В 1999 году была описана методика идентификации белка с использованием сначала жидкостной хроматографии (ЖХ), а затем тандемной масс-спектрометрии (МС / МС) для разделения и фрагментации пептидов. Исходя из этого, был введен термин «протеомика дробовика». Этот подход постоянно совершенствуется для обеспечения лучшего охвата всего протеома. Современные протеомные исследования состоят из анализа расщепленного протеома, который проходит хроматографическое разделение одного или нескольких измерений с последующим анализом МС / МС .
Анализ протеома при шизофрении, биполярном аффективном расстройстве и большом депрессивном расстройстве показал, что пять белков перекрываются , это : альдолаза С, цитрат-синтаза, малат-дегидрогеназа, центральный белок 1 цитохрома bc1 и бета-субъединица АТФ-синтазы. Таким образом, мы видим перед собой новые мишени для лечения данных психических расстройств. Посмотрим н аэти белки более внимательным взглядом. Альдолаза С является важнейшим ферментом гликолиза, ответственным за превращение фруктозо-1,6-бисфосфата в глицеральдегид-3-фосфат и дигидроксиацетонфосфат. Цитратсинтаза является ключевым ферментом цикла ТСА и катализирует реакцию, в которой цитрат образуется при конденсации ацетатного остатка из ацетил-КоА с оксалоацетатом. Малатдегидрогеназа является еще одним ферментом цикла TCA и катализирует NAD +/ NADH-зависимого взаимопревращения субстратов малата и оксалоацетата. Центральный белок 1 цитохрома bc1 находится в митохондриальном матриксе, а полный комплекс цитохрома bc1 является ключевым компонентом дыхательной цепи транспорта электронов, встроенной во внутреннюю мембрану митохондрий. Бета-субъединица АТФ-синтазы — это та часть, которая отвечает за превращение АДФ в АТФ, что происходит из-за градиента протонов через мембрану, образованную реакциями OXPHOS. Эти различия связаны с основной осью метаболических путей производства АТФ с небольшим акцентом на окислительное фосфорилирование. Общая дифференциальная экспрессия цитрат-синтазы и малат-дегидрогеназы может гипотетически связывать эти нарушения с нарушением липидной продукции. Цитрат-синтаза подавляется при шизофрении и повышается при биполярном расстройстве и большом депрессивном расстройстве , тогда как малатдегидрогеназа понижается при биполярном расстройстве и повышается при шизофрении и большом депрессивном расстройстве. Это нарушение в производстве АТФ может переключить метаболическую потребность клетки в получении энергии путем расщепления липидов в мозге.
Установлено, что фосфолипаза А2 (PLA2), которая катализирует расщепление мембранных фосфолипидов, имеет повышенные уровни активности в крови пациентов с шизофренией. Поступали сообщения об увеличении скорости оборота фосфолипидов в таламусе и лобной доле и более низких уровнях докозапентаеновой кислоты (EPA) и фосфатидилхолина в гиппокампе пациентов , страдающих шизофренией. Кроме того, имеются данные о более низком уровне арахидоновой кислоты (АА) в эритроцитах и ткани головного мозга пациентов с шизофренией. Сообщалось о повышенных скоростях гидролиза сывороточных фосфолипидов при биполярном расстройстве и повышенных уровнях простагландинов — соединений, полученных из метаболизма АА, — в сыворотке, слюне и спинномозговой жидкости больных с биполярным расстройством . Также сообщалось о повышении регуляции кальций-зависимой цитозольной фосфолипазы А2 (cPLA2), фермента, участвующего в метаболизме АА, а также более низких концентрациях АА в лобной коре пациентов с биполярным расстройством.
Холестерин, расположенный в миелиновой оболочке, которая окружает аксоны, эффективно иммобилизован из-за медленного оборота миелина. Исследования, проведенные на пациентах с расстройством настроения, показали более низкий уровень холестерина по сравнению с контрольной группой. Была установлена значительная связь между соотношениями AA и EPA, присутствующими в эритроцитах, и выраженностью депрессии. По сравнению со здоровыми контролями у пациентов, страдающих от большого депрессивного расстройства , были обнаружены значительно более высокие сывороточные уровни активности PLA2 , а экспрессия мРНК PLA2 была значительно увеличена по сравнению со здоровыми контролями. Несколько исследований показали влияние антидепрессантов, антипсихотиков и стабилизаторов настроения на активность PLA2. Сообщалось, что антипсихотический препарат клозапин повышает уровень AA в эритроцитах и докозагексаеновой кислоте (DHA) у пациентов с шизофренией. Это может указывать на дополнительный механизм, который способствует терапевтическому действию клозапина. Было также показано, что литий в терапевтических концентрациях сильно ингибирует активность PLA2 .
. Фактически, большая депрессия была описана как начальный симптом митохондриальной болезни в большом размере выборки взрослых пациентов. Было показано, что митохондриальная функция и энергетический обмен играют важную роль в регулировании социального поведения. Данные многих исследований показывают, что шизофрения и биполярное расстройство разделяют 32 измененных белка. Подчеркнем, что два этих расстройства имеют сходные траектории хронических и рецидивирующих заболеваний. Изменения в компонентах цепи переноса электронов, таких как субъединицы NADH-дегидрогеназы или гликолитических ферментов, таких как пируваткиназа и фосфофруктокиназа, выявляют общую дисрегуляцию энергетического метаболизма, которая может быть связана с дисфункциями в митохондриальных процессах.
Источник
