Что значит пролонгированные таблетки с пролонгированным высвобождением

Содержание

Метформин с пролонгированным высвобождением (Глюкофаж Лонг) – высокоэффективный и безопасный препарат первой линии в лечении сахарного диабета 2 типа
Кветиапин Пролонг-Алиум (Quetiapine Prolong-Alium) ОПИСАНИЕ
Владелец регистрационного удостоверения:
Лекарственные формы
Форма выпуска, упаковка и состав препарата Кветиапин Пролонг-Алиум
Фармакологическое действие
Фармакокинетика

Метформин с пролонгированным высвобождением (Глюкофаж Лонг) – высокоэффективный и безопасный препарат первой линии в лечении сахарного диабета 2 типа

Опубликовано в журнале:
Русский Медицинский Журнал, Том 19, No 12, 2011

Резистентность к физиологическому действию инсулина (ИР) представляется ключевым признаком сахарного диабета 2 типа [3,18]. Концепция ИР применима ко всем физиологическим эффектам инсулина, включая его влияние на обмен углеводов, жиров, белков, функцию эндотелия сосудов и экспрессию генов [9,15]. Печень, скелетная мускулатура и жировая ткань являются основными инсулиночувствительными тканями. Кроме того, как свидетельствуют данные литературы, сосудистая сеть также может быть отнесена к инсулинозависимым органам [20]. Инсулинорезистентность представляет собой снижение биологических эффектов инсулина в различных органах и тканях. При этом возникает необходимость в повышенной продукции инсулина для преодоления ИР. Развивающаяся компенсаторная гиперинсулинемия усиливает поглощение глюкозы периферическими тканями, а также уменьшает гепатическую продукцию глюкозы, позволяя определенное время поддерживать нормальные показатели гликемии. Гиперинсулинемия, с одной стороны, необходима для преодоления ИР, а с другой — является патологическим процессом, который способствует возникновению и развитию метаболических, гемодинамических и системных нарушений, приводящих в конечном итоге к развитию СД 2 типа, ИБС и других проявлений атеросклероза [1,9,12].

Коррекция ИР, ключевого звена СД 2 типа — одно из важных направлений фармакотерапии, и в настоящее время к числу препаратов первого выбора относится метформин [9,10,15]. Основные фармакологические эффекты метформина являются результатом воздействия на чувствительность к инсулину на уровне печени, мышечной и жировой тканей. Хотя преобладающим является его влияние на продукцию глюкозы печенью, именно комбинация его эффектов на указанных уровнях, по-видимому, обусловливает благоприятный фармакологический профиль препарата. При этом, повышая чувствительность печени и периферических тканей к инсулину, метформин не влияет на секрецию гормона [10,15].

Основным механизмом действия метформина является снижение гепатической продукции глюкозы, что связано с подавлением процессов глюконеогенеза и в меньшей степени гликогенолиза. Препарат способствует инсулин-индуцированному подавлению глюконеогенеза из таких предшественников глюкозы, как лактат, пируват, глицерол и некоторые аминокислоты, а также противодействует глюконеогенетическому действию глюкагона. В первую очередь это происходит вследствие торможения поступления перечисленных субстратов и ингибирования ключевых ферментов глюконеогенеза в гепатоцитах — пируваткарбоксилазы, фруктозо-1,6-бифосфатазы и глюкозо-6-фосфатазы [10]. Общепризнано, что последствия повышенной гепатической продукции глюкозы в ночное время крайне неблагоприятны ввиду стимуляции процессов атерогенеза. Под влиянием метформина со стороны рецепторов инсулина наблюдается повышение их числа и аффинности. Кроме того, происходит стимуляция тирозинкиназной активности инсулинового рецептора, а также экспрессии и активности транспортеров глюкозы, их транслокация из внутриклеточного пула на клеточную мембрану [10,14,15]. Вышеперечисленные процессы приводят к увеличению поглощения глюкозы органами-мишенями инсулина — печенью, мышечной и жировой тканями. Усиливая кровообращение в печени и ускоряя процесс превращения глюкозы в гликоген, метформин увеличивает синтез печеночного гликогена.

Следует отметить, что метформин оказывает влияние на всасывание углеводов в желудочно-кишечном тракте, замедляя его скорость, а также снижает аппетит [10,13]. Интестинальные эффекты метформина вносят существенный вклад в предотвращение постпрандиальных гипергликемических пиков, ассоциированных с риском преждевременной смертности от ССЗ [12,16,20]. Полагают, что один их механизмов анорексигенного действия метформина связан с влиянием препарата на метаболизм глюкогоноподобного пептида-1 (ГПП-1), регулирующего пищевое поведение. Так, в работе Mannucci E. с соавт. (2001) определяли уровни ГПП-1 (7-36) амида/(7-37) исходно и через 15 дней терапии метформином (25-50 мг/сут.) у больных с ожирением до и после нагрузки глюкозой [13]. С целью устранения влияния инсулинемии и гликемии на секрецию ГПП-1 исследование проводилось в условиях эугликемического гиперинсулинемического клэмпа. Авторы не обнаружили изменений концентраций ГПП-1 у лиц контрольной группы. В то же время у больных с ожирением метформин вызывал существенное увеличение концентрации ГПП-1 (7-36)амида/(7-37) на 30 и 60-й минутах теста при неизмененном базальном уровне пептида. В смешанной плазме (после 30 мин. инкубации при 37°), а также в растворе буфера, содержащем дипептидил-пептидазу-4, метформин ингибировал деградацию ГПП-1. Согласно результатам экспериментальных исследований на животных моделях анорексигенный эффект метформина, по-видимому, также связан с центральным действием препарата на уровне гипоталамических нейронов [5]. Модулируя экспрессию орексигенного нейропептида Y, метформин способствует снижению массы тела. Другим важным эффектом метформина является уменьшение или стабилизация массы тела, а также снижение отложения висцерального жира [4,11,17].

Вот уже полвека, как метформин с быстрым высвобождением используется в клинической практике. Практически все последние рекомендации для лечения сахарного диабета 2 типа (ADA/EASD, NICE — National Institute for Health and Clinical Excellence, Великобритания, а также отечественный Проект), в качестве первого сахароснижающего препарата рекомендуют использовать метформин. Эта рекомендация основана преимущественно на данных Проспективного британского исследования сахарного диабета 2 типа (UKPDS — UK Prospective Diabetes Study), показавшего снижение частоты микро- и макрососудистых осложнений на фоне приема метформина. К сожалению, применение метформина ограничено из-за желудочно-кишечных побочных эффектов, развивающихся у значительной части пациентов (до 25%) [8]. По различным данным, 5-10% пациентов прекращает прием препарата в связи с негативными явлениями со стороны желудочно-кишечного тракта [8], механизм развития которых пока не установлен. Фармакокинетика метформина с быстрым высвобождением и его прием не менее двух раз в сутки снижают приверженность пациентов к терапии [6]. Низкая комплайентность больных к терапии при хронических заболеваниях является глобальной проблемой. Исправить сложившуюся ситуацию можно, если в арсенале врачей все чаще будут появляться эффективные и безопасные лекарства, позволяющие минимизировать кратность их приема.

Абсолютная биодоступность метформина, введенного per os, cоставляет 50-60%. Почти весь метформин, попадающий в кровоток, всасывается на ограниченном участке верхних отделов желудочно-кишечного тракта (рис. 1), и лишь незначительная часть метформина всасывается в более дистальных отделах пищеварительного тракта.

Рис. 1. Создание метформина пролонгированного действия с однократным приемом: сложная задача

Всасывание метформина происходит на ограниченном участке верхних отделов пищеварительного тракта
При увеличении концентрации метформина в просвете кишечника выше порогового уровня происходит «насыщение всасывания»
При простом замедлении высвобождения активного вещества из таблетки его всасывание происходит на всем протяжении кишечника

Кроме того, всасывание метформина в тонком кишечнике является «насыщающимся». Это означает, что при увеличении концентрации метформина в просвете кишечника выше определенного порогового уровня происходит «насыщение всасывания», тем самым значительная часть препарата проходит мимо «окна абсорбции» и не всасывается вовсе. Таким образом, уровень всасывания метформина из ЖКТ зависит от скорости эвакуации метформина из желудка.

Эти особенности определяют сложность разработки таблеток метформина с замедленным высвобождением, пригодных для приема один раз в сутки.

Традиционно используемые для этого лекарственные формы основываются на простом замедлении высвобождения активного вещества из таблетки, а его всасывание происходит на всем протяжении кишечника. Но даже в этом случае нередко имеется период относительно быстрого поступления препарата в кровоток вскоре после приема таблетки.

Такое традиционное строение таблетки нельзя применить для препарата Глюкофаж ® Лонг ввиду того, что метформин не будет всасываться после прохождения таблеткой абсорбционного окна. Кроме того, начальный период быстрого высвобождения вещества из таблетки может «насытить» абсорбционное окно и привести к потере активного ингредиента. После приема метформина с быстрым высвобождением пиковая концентрация препарата в крови наступает в течение 3 часов. Разработанная новая форма метформина XR (Глюкофаж Лонг) имеет целью устранить проблемы, связанные с желудочно-кишечной непереносимостью, с одной стороны, и многократным приемом препарата, с другой стороны. Замедленное высвобождение препарата увеличивает время достижения пиковой концентрации до 7 часов при снижении ее максимального уровня [19]. Таким образом, лекарственная форма Глюкофаж Лонг имеет сниженную пиковую концентрацию, но аналогичную с метформином быстрого высвобождения биодоступность. В рандомизированном двойном слепом исследовании в параллельных группах Глюкофаж Лонг показал такую же эффективность в снижении уровня гликированного гемоглобина, как и метформин быстрого высвобождения [7]. С целью сравнения гастроинтестинальной переносимости метформина с пролонгированным и быстрым высвобождением был проведен ретроспективный анализ медицинских карт пациентов с сахарным диабетом 2 типа в четырех центрах США, где было выявлено существенное снижение частоты желудочно-кишечных нежелательных явлений у пациентов, переведенных с терапии метформином быстрого высвобождения на Глюкофаж Лонг [2] (рис. 2 и 3).

Рис. 2. Сравнение частоты гастроинтестинальных побочных эффектов у пациентов, принимавших метформин и Глюкофаж Лонг с момента постановки диагноза

Рис. 3. Сравнение частоты гастроинтестинальных побочных эффектов у пациентов, принимавших метформин и переведенных с терапии обычным метформином на Глюкофаж Лонг

Пролонгированный эффект Глюкофажа Лонг обеспечивается оригинальной структурой таблетки (рис. 4), в которой создана система диффузии через гелевый барьер (рис. 5). Метформин содержится внутри двухслойного гидрофильного полимерного матрикса, что обеспечивает высвобождение препарата путем диффузии. Наружный, закрытый полимерный матрикс (без метформина) окружает внутренний полимер, содержащий суммарно 500 мг метформина в таблетке. При проглатывании, таблетка впитывает влагу и набухает, образуя слой геля на внешней стороне таблетки, что обеспечивает дозированное высвобождение метформина в кишечнике. Важно отметить, что скорость растворения метформина не зависит от перистальтики, уровня pH, что помогает свести к минимуму вариабельность поступления метформина в ЖКТ как у одного пациента, так и в группах пациентов.

Рис. 4. строение таблетки Глюкофаж Лонг

Рис. 5.Глюкофаж Лонг: инновационная технология производства

Всасывание метформина из таблетки с пролонгированным высвобождением медленное и более длительное по сравнению с обычной формой. В исследовании по фармакокинетике изучались метформин с пролонгированным высвобождением (2000 мг один раз в сутки) и обычный метформин (1000 мг два раза в сутки) после достижения равновесной концентрации. Время достижения максимальной концентрации в плазме (T_{_max}) после приема метформина с пролонгированным высвобождением было больше, чем после обычного метформина (7 часов по сравнению с 3-4 часами). Кроме того, максимальная концентрация препарата в плазме (C_max) на фоне приема пролонгированной формы была на 25% меньше. Суммарное воздействие метформина на пациента было сходным. В действительности, анализ площади под кривой зависимости концентрация-время свидетельствует о биоэквивалентности данных препаратов.

Таким образом, фармакокинетический профиль метформина с пролонгированным высвобождением позволяет избежать быстрого подъема концентрации метформина в плазме, характерного для обычного метформина. Более плавное поступление метформина позволяет избежать появления нежелательных явлений со стороны ЖКТ, и может улучшать переносимость препарата.

Повышение приверженности пациентов к лечению, а также снижение нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта являются важными достоинствами препарата, однако первостепенное значение имеет влияние на показатели гликемии у больных сахарным диабетом 2 типа. Полученные результаты подтверждают имеющиеся данные, что сахароснижающий эффект метформина с пролонгированным высвобождением при приеме 1 раз в сутки сравним с эффектом обычного метформина, назначаемого в несколько приемов в течение дня.

В исследовании по определению дозы Глюкофажа Лонг была показана его дозозависимая эффективность при приеме 1 раз в сутки. Максимальное действие этой формы препарата было достигнуто на дозе 1500-2000 мг/сут. В проведенном исследовании также изучалась эффективность Глюкофажа Лонг 1000 мг, назначаемым 2 раза в сутки по сравнению с однократным приемом той же формы, но в дозе 2000 мг 1 раз в сутки. Динамика уровня HbA1c (снижение в среднем на 1,2% при режиме 1000 мг 2 раза в сутки) была сходной с таковой для группы пациентов, получавших препарат 2000 мг 1 раз в сутки (снижение в среднем на 1%).

Источник

Кветиапин Пролонг-Алиум (Quetiapine Prolong-Alium) ОПИСАНИЕ

Владелец регистрационного удостоверения:

Лекарственные формы

рег. №: ЛП-006079 от 06.02.20 — Действующее Дата перерегистрации: 06.04.21

	Кветиапин Пролонг-Алиум
		рег. №: ЛП-006079 от 06.02.20 — Действующее Дата перерегистрации: 06.04.21
		рег. №: ЛП-006079 от 06.02.20 — Действующее Дата перерегистрации: 06.04.21
		рег. №: ЛП-006079 от 06.02.20 — Действующее Дата перерегистрации: 06.04.21

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Кветиапин Пролонг-Алиум

Таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, двояковыпуклые, продолговатой формы, со скругленными концами; на поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

1 таб.
кветиапина фумарат	172.69 мг,
что соответствует содержанию кветиапина	150 мг

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая тип 101, натрия цитрата дигидрат, гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), кремния диоксид коллоидный гидрофобный, магния стеарат.

Состав оболочки: Опадрай II 85F48105 белый [спирт поливиниловый, частично гидролизованный, макрогол, тальк, титана диоксид].

10 шт. — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (6) — пачки картонные.

Таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой от желтого до желто-коричневого цвета, двояковыпуклые, продолговатой формы, со скругленными концами; на поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

1 таб.
кветиапина фумарат	230.26 мг,
что соответствует содержанию кветиапина	200 мг

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая тип 101, натрия цитрата дигидрат, гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), кремния диоксид коллоидный гидрофобный, магния стеарат.

Состав оболочки: Опадрай II 85F38111 желтый [спирт поливиниловый, частично гидролизованный, макрогол, титана диоксид, тальк, краситель оксид железа желтый, краситель оксид железа красный, краситель оксид железа черный].

1 таб.
кветиапина фумарат	345.38 мг,
что соответствует содержанию кветиапина	300 мг

Таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, двояковыпуклые, продолговатой формы, со скругленными концами; на поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

1 таб.
кветиапина фумарат	460.5 мг,
что соответствует содержанию кветиапина	400 мг

Состав оболочки: Опадрай II 85F48105 белый [спирт поливиниловый, частично гидролизованный, макрогол, тальк, титана диоксид].

Фармакологическое действие

Антипсихотическое средство (нейролептик). Проявляет более высокое сродство к серотониновым 5HT 2 -рецепторам, по сравнению с допаминовыми D 1 — и D 2 -рецепторами в головном мозге. Обладает также высоким сродством к гистаминовым и α 1 -рецепторам и менее выраженным – к α 2 -рецепторам. Не обладает сродством к м-холинорецепторам и бензодиазепиновым рецепторам.

Кветиапин в дозе, эффективно блокирующей допаминовые D 2 -рецепторы, вызывает только слабую каталепсию. Селективно уменьшает активность мезолимбических A 10 -допаминовых нейронов по сравнению с A 9 -нигростриатальными нейронами, вовлеченными в моторную функцию.

Не вызывает длительного повышения уровня пролактина.

В соответствии с результатами позитронной эмиссионной томографии действие кветиапина на серотониновые 5HT 2 — и допаминовые D 2 -рецепторы продолжается до 12 ч.

Фармакокинетика

После приема внутрь хорошо абсорбируется из ЖКТ. Прием пищи не оказывает существенного влияния на биодоступность кветиапина.

Фармакокинетика кветиапина носит линейный характер.

Связывание с белками плазмы составляет около 83%.

Подвергается интенсивному метаболизму. В исследованиях in vitro установлено, что ключевым ферментом метаболизма кветиапина является CYP3A4. Основные метаболиты, определяющиеся в плазме крови, не обладают выраженной фармакологической активностью.

T 1/2 составляет около 7 ч. Менее 5% кветиапина выводится в неизмененном виде почками или через кишечник. Приблизительно 73% метаболитов выводится почками и 21% — через кишечник. Средний клиренс кветиапина у пожилых пациентов на 30-50% меньше, чем наблюдаемый у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет.

Средний плазменный клиренс кветиапина был приблизительно меньше на 25% у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин/1.73 м 2 ) и у пациентов с поражением печени (алкогольный цирроз в стадии компенсации), но индивидуальные уровни клиренса были в пределах, соответствующих здоровым людям.

Источник