Что значит немодифицируемые факторы

ВОЗ: неинфекционные заболевания, факторы риска, профилактика

Риск развития заболевания

Риск развития заболевания – это вероятность возникновения заболевания на любом этапе жизни пациента. Так как болезнь может проявляться у разных людей на разных этапах жизни, чаще всего риск рассчитывают как среднюю вероятность развития данного заболевания в популяции. В таком случае мы имеем дело с относительным риском развития заболевания.

Относительный риск рассчитывается путем сравнения рисков развития данного заболевания в группе людей, обладающих каким-либо общим признаком (к примеру, это могут быть пациенты с высоким уровнем холестерина — известного фактора риска развития ишемической болезни сердца или носители определенного генотипа какого-либо гена) и в контрольной группе, в которую входят люди случайным образом выбранные из общей популяции.

Допустим, риск развития данного заболевания в изучаемой группе выше чем в общей популяции в 1,5 раза. Это значит, что страдать от ишемической болезни сердца будет, предположительно, на 50% больше людей с высоким холестерином по сравнению с людьми из общей популяции. Такой процент не абсолютно точен, то есть, если наблюдать в течение жизни за людьми из выбранных групп, можно обнаружить что болезнь возникнет, к примеру, у 52% пациентов из группы с высоким холестерином. Такая разница может объясняться разного рода причинами, одна из которых — размер сравниваемых групп. Чем больше людей в группе, тем больше точность определения риска. Важно понимать, что полученный при сравнении групп риск развития заболевания относится к статистическим понятиям, так что индивидуальный риск развития для конкретного пациента и риск, подсчитанный для группы, в целом могут отличаться.

Создание модели расчета совокупного генетического риска включает два шага: 1) преобразование значения отношения шансов (OR – odds ratio) для конкретного полиморфного локуса в значение относительного риска и 2) вычисление значения совокупного относительного риска на основе значений рисков для локусов предрасположенности из первого шага.

Что такое отношение шансов (OR)?

Большая часть современных исследований генетической предрасположенности к многофакторным заболеваниям проводится с использованием подхода «случай-контроль». Задачей исследований является поиск аллелей генов, частоты которых значимо различаются в группах пациентов и здоровых индивидов.

Результаты обычно бывают представлены в виде отношения шансов (OR – odds ratio), значение которого представляет собой отношение шансов события в одной группе к шансам события в другой группе, или отношение шансов того, что событие произойдет, к шансам того, что событие не произойдет, то есть, выражаясь в терминах вероятностей:

OR = (Pr(c|A)/Pr(nc|A)) / (Pr(c|C)/Pr(nc|C))

Абсолютный риск возникновения заболевания, как правило, не может быть прямо измерен в исследованиях «случай-контроль», потому что соотношение пациентов и здоровых индивидов не соответствует их соотношению в популяции. Но, принимая некоторые допущения, мы можем оценить риск исходя из значений отношения шансов.

Известно, что для редких болезней относительный риск может быть аппроксимирован отношением шансов. В общем случае это допущение неверно для большинства распространенных многофакторных заболеваний. Однако, оказывается, что риск для генотипов может быть оценен из выражения отношения шансов, приведенного выше. Эти вычисления особенно упрощаются, если допустить, что здоровые индивиды являются случайной выборкой из той же самой популяции, что и пациенты, включая возможно заболевших людей, а не специально отобранной группой. Для увеличения размера выборки и статистической мощности исследования современные работы по полно-геномному поиску ассоциаций используют выборку здоровых индивидов, которая не соответствует пациентам по возрастным критериям и не гарантирует отсутствие заболевания у членов этой группы. То есть, она максимально корректно описывает случайную выборку из общей популяции. Следует отметить, что данное допущение чрезвычайно редко выполняется точно, но полученная оценка риска обычно довольно умеренна и смягчает отклонения от данного предположения. Исходя из этих предположений мы получаем возможность вычисления генетического риска для носителей предрасполагающего генотипа данного полиморфного маркера по отношению к среднему риску возникновения заболевания в популяции.

Как учитывать влияние нескольких полиморфных маркеров?

Для множества исследований последних лет было обнаружено, что мультипликативная модель риска адекватно описывает полученные данные и лучше подходит для описания результатов, чем альтернативные модели – доминантная и рецессивная. Это означает, что совокупный риск возникновения заболевания представляет собой произведение оценок риска для отдельных маркеров, то есть для маркеров g1 и g2:

При этом подразумевается допущение, что факторы риска независимы. Очевидным нарушением этого допущения является случай неравновесия по сцеплению нескольких маркеров. В этом случае для оценки риска используются комбинации аллелей этих маркеров.

Расчет совокупного риска возникновения заболевания.

Совокупный риск возникновения заболевания рассчитывается исходя из значений совокупного генетического риска для данной популяции и общего риска заболевания для популяции, представителем которой является исследуемый индивидуум (этническая принадлежность, пол, географическое происхождение и т.д.)

Таким образом, для оценки риска возникновения заболевания для конкретного пациента по сравнению со средним риском в популяции необходимо знание следующих исходных данных:

• Частоты аллелей и генотипов исследуемых полиморфных маркеров в популяции, которой принадлежит пациент
• Значения OR для исследуемых полиморфных маркеров и заболевания
• Значение популяционного риска возникновения заболевания

Краткий обзор моделей наследования.

Историю развития генетического анализа можно прочитать здесь, а ниже приведен краткий перечень основных моделей наследования и связанных с ними определений и допущений, которые используются для расчета генетического риска возникновения заболевания:

Определения и допущения:

• r «случаев» и s «контролей» являются случайно отобранными образцами из популяции.
• Биаллелельный полиморфный маркер (SNP) имеет два аллеля A и B, три генотипа AA, AB и BB, где Pr(B) = pи Pr(A) = 1-p.
• Получены данные генотипирования для всех n = r + s.
• Неизвестный локус предрасположенности к болезни имеет аллели M и N.
• Исследование обнаруживает ассоциацию между заболеванием и полиморфным маркером благодаря неравновесию по сцеплению между исследуемым полиморфным маркером и локусом предрасположенности к заболеванию:
  

  Локус предрасп.
  Маркер	M	N	Всего
  A	(1-p)(1-q) + D	(1-p)q — D	1-p
  B	p(1-q) — D	pq + D	p
  Всего	1-q	q	1

• Пусть G0 = AA, G1 = AB и G2 = BB.
• Данные исследования могут быть представленны в виде таблицы сопряженности 2×3:

G0	G1	G2	Всего
случаи	r0	r1	r2	r
контроли	s0	s1	s2	s
Всего	n0	n1	n2	n

• pi = Pr(Gi|случаи)
• qi = Pr(Gi|контроли)
• Нулевая гипотеза H0: pi = qi для i = 0,1,2
• Распространенность: k = Pr(случаи)
• Пенетрантность: fi = Pr(случаи|Gi) для i = 0,1,2
• Относительные риски для генотипов (GRR): λ1 = f1/f0 и λ2 = f2/f0
• Аллель B является предрасполагающим аллелем, если: λ2 ≥ λ1 ≥ 1 и λ2 > 1

Базовые генетические модели (m – аллель риска):

• Доминантная – предполагает, что влияние на пенетрантность проявляется для гетерозигот и гомозигот по предрасполагающему аллелю; λ1 = λ2; Pr(случаи|AB) = Pr(случаи|BB); Статистика: mm+Mm против MM (хи-квадрат).
• Рецессивная – предполагает, что влияние на пенетрантность проявляется только для гомозигот; λ1 = 1 and λ2 > 1; Pr(случаи|AA) = Pr(случаи|AB); Статистика: MM+Mm против mm (хи-квадрат).
• Мультипликативная – предполагает, что пенетрантность зависит от количества копий предрасполагающего аллеля; λ1 = λ21/2; Pr(случаи|AA) Pr(случаи|BB) = 2; Статистика: M против m (хи-квадрат).
• Аддитивная – предполагает, что значение пенетрантности гетерозигот лежит между значениями пенетрантности для обеих гомозигот; λ1 = (1+λ2)/2; Pr(случаи|AA) + Pr(случаи|BB) = 2Pr(случаи|AB); Статистика: MM против Mm против mm (тест Кохрана-Армитаджа для линейных трендов).
• Кодоминантная – предполагает, что значение пенетрантности гетерозигот лежит между значениями пенетрантности для обеих гомозигот, но зависимость от значений рисков гомозигот неизвестна; Статистика: логистическая регрессия.

По материалам проекта deCODEme

Источник: Ген Эксперт

Диабет: типы и факторы риска

Международный день борьбы с диабетом отмечают в мире с 1991 года. Решение об утверждении такого дня принадлежит Международной диабетической федерации и Всемирной организации здравоохранения, а с 2007 года мероприятия проходят при поддержке ООН. 14 ноября выбрано не случайно. В этот день в 1891 году родился один из ученых, открывших инсулин, — Фредерик Бантинг, лауреат Нобелевской премии.

По информации ВОЗ, с 1980 по 2014 год количество больных диабетом увеличилось почти в 4 раза — с 108 миллионов до 422. Вполне вероятно, что сегодня это число еще больше — во-первых, тенденция к росту сохраняется, во-вторых, статистика учитывает только тех людей, которые знают о своем заболевании и получают по этому поводу медицинскую помощь. В любом случае диабет входит в тройку основных причин наступления инвалидности и смерти.

Кто подвергается риску таких заболеваний

НИЗ распространены во всех возрастных группах, всех регионах и всех странах. Эти заболевания часто связывают с пожилыми возрастными группами, но фактические данные свидетельствуют о том, что среди всех случаев смерти, связываемых с НИЗ, 17 миллионов регистрируется в возрастной группе до 70 лет. При этом 85% этих случаев «преждевременной» смерти имеет место в странах с низким и средним уровнем доходов. Дети, взрослые и пожилые люди — все уязвимы перед факторами риска, способствующими развитию НИЗ, такими как нездоровое питание, недостаточная физическая активность, воздействие табачного дыма или злоупотребление алкоголем. Развитию этих заболеваний способствуют такие факторы, как быстрая и неорганизованная урбанизация, глобализация нездорового образа жизни и старение населения. Последствия нездорового питания и недостаточной физической активности могут проявляться у отдельных людей в виде повышенного кровяного давления, повышенного содержания глюкозы в крови, повышенного уровня липидов в крови и ожирения.

Обсуждение

• Данное исследование (проспективное популяционное когортное) первое в своем роде описывает взаимосвязь функции щитовидной железы в диапазоне нормальных значений с риском возникновения СД 2 типа и развитием предиабета в диабет.
• Более высокие уровни ТТГ и низкие уровни свТ4 ассоциированы с более высоким риском развития диабета и прогрессией предиабета в диабет. Лишь немногие исследования затрагивали возможную взаимосвязь функции щитовидной железы с заболеваемостью диабетом.
• Принимая во внимание, что взаимосвязь гипертиреоидного состояния с более высоким риском развития СД 2 типа не обнаружена, результаты оказываются противоположны данным, представленным в общенациональном датском исследовании Брандта. Данные расхождения можно объяснить совокупностью таких факторов как: различия в среднем возрасте испытуемых и обеспеченность населения йодом.
• Важнее всего то, что исследование Брандта не включает лабораторных методов исследования функции щитовидной железы, вследствие чего может иметь место ошибочное установление диагноза гипертиреоза.
• Не исследовались пациенты в эутиреозе.

Два других регистровых исследования сообщают о более высоком риске развития СД 2 типа у лиц, с гипотиреозом, что гораздо больше коррелирует с полученными в этом исследовании данными.

Взаимосвязь между сниженной и погранично низкой функцией щитовидной железы и риском развития СД 2 типа возможно объяснить несколькими путями.

• Явный и субклинический гипотиреоз ассоциированы со сниженным уровнем чувствительности тканей к инсулину и со сниженной толерантностью к глюкозе, что частично объясняется более низкой способностью инсулина повышать утилизацию глюкозы в мышцах.
• Были описаны и другие механизмы, в частности, такие как пониженная регуляция плазменных транспортеров глюкозы и прямое влияние на деградацию инсулина.
• Лечение гипотиреоза оказалось эффективным в отношении восстановления чувствительности к инсулину и секреции гормонов, влияющих на обмен глюкозы.
• Кроме того, гипотиреоз ассоциирован с некоторыми компонентами метаболического синдрома, за счет чего может опосредованно провоцировать более высокий риск развития диабета.
• Исключение участников, использующих заместительную терапию тиреоидными гормонами, незначительно повлияло на результаты.
• Даже при том, что гипертиреоз также связан с инсулинорезистентностью, полученные данные доказывают, что повышенная и погранично-высокая функция щитовидной железы протективны в отношении развития СД 2 типа. Объяснение может быть скрыто в том, что инсулинорезистентность у гипертиреоидного пациента уравновешена другими механизмами, связанными с длительным избытком тиреоидных гормонов. Например, лучшая функция бета-клеток и более высокий уровень секреции инсулина.

Точные патофизиологические механизмы, посредством которых функция щитовидной железы влияет на риск развития СД 2 типа в общей популяции, еще предстоит определить.

Клиническая значимость приведенных данных обусловлена рядом фактов.

• Во-первых, взаимосвязь функции щитовидной железы с развитием диабета на почве предиабета хорошо прослеживается. Таким образом, лица, с погранично-низкой функцией щитовидной железы, которые составляют значительную часть популяции, подвергаются высокому риску развития диабета.

Во-вторых, необходимость более тщательного скрининга и профилактических мероприятий, направленных на предотвращение диабета, продиктована старением населения и широкой распространенностью ожирения.

Можно предположить, что у лиц с предиабетом со сниженной или погранично низкой функцией щитовидной железы (т.е. высокий уровень ТТГ и низкий свТ4), изменение образа жизни или лечение диабета потребуется на более ранней стадии, чем у лиц с нормальной или повышенной функцией щитовидной железы.

Предиабет может послужить поводом к лечению субклинического гипотиреоза с целью предотвращения манифестации диабета.

Современные руководства не содержат рекомендаций по поводу необходимости скрининга функции щитовидной железы или лечения дисфункции для лиц с СД 2 типа.

Относительное увеличение риска развития диабета с различиями в функции щитовидной железы остается незначительным.

• Однако из-за высокого популяционного риска развития диабета, область применения абсолютного риска широка.
• Несмотря на высокую частоту обоих заболеваний в общей популяции, отношения между тиреоидной дисфункцией и диабетом остаются во многом неисследованными.
• Дальнейшее изучение необходимо, чтобы определить, насколько широко ассоциация этих двух заболеваний обусловлена потенцированием развития СД 2 типа тиреоидными гормонами.
• Возможно, ведущими являются иные механизмы, в том числе и общая генетическая предрасположенность.

Если результаты этого исследования будут подтверждены, последующие исследования могут быть ориентированы на поиск стратегий скрининга и профилактики, равно как и на вопросы лечения субклинического гипотиреоза у лиц с риском развития диабета.

Преимущество этой работы заключается

• в большом числе испытуемых,
• разнообразии факторов, влияющих на результат исследования,
• длительном периоде наблюдения.

Кроме того, удалось исследовать как риск возникновения диабета, так и риск прогрессии предиабета в диабет.

Следует также упомянуть об ограничениях в исследовании:

• Нельзя исключить остаточные искажения результатов в наблюдательном исследовании, даже с большим числом учитываемых факторов для нашего анализа.
• Кроме того, Роттердамское исследование преимущественно включало участников белой расы, в возрасте 45 лет и старше, что не позволяет обобщить полученные данные для всех популяций.

Профилактика НИЗ и борьба с ними

Важным способом борьбы с НИЗ является целенаправленная деятельность по сокращению воздействия факторов риска развития этих болезней. Ведение НИЗ включает выявление, скрининг и лечение этих болезней и предоставление доступа к паллиативной помощи для всех нуждающихся. Высокоэффективные основные мероприятия в отношении НИЗ могут осуществляться на базе первичной медико-санитарной помощи, что позволит укрепить раннее выявление и своевременное лечение. Фактические данные показывают, что при условии их своевременного проведения такие мероприятия с экономической точки зрения являются прекрасной инвестицией, поскольку они могут снизить потребность в более дорогостоящем лечении. Такие мероприятия имеют важнейшее значение для достижения поставленной на глобальном уровне цели относительного сокращения риска преждевременной смертности от НИЗ на 25% к 2025 г.

Методы

Роттердамское исследование

Роттердамское исследование – это проспективное популяционное когортное исследование, которое изучает определяющие и случайные факторы возрастных заболеваний в населенном пункте Оммурд в Роттердаме, Нидерланды. Цели и дизайн Роттердамского исследования детально описаны. Оно включает 3 независимые когорты:

• RS I – 7983 участника в возрасте ≥55 лет, наблюдаемых с 1990г. по 1993г.
• RS II – 3011 участников в возрасте ≥55 лет с 2000г. по 2001г.
• RS III – 3932 участника в возрасте ≥45 лет с 2006г. по 2008г.

Роттердамское исследование было одобрено медицинским комитетом по этике в соответствии с Актом о скрининге населения.

Критерии отбора

• Отбирались данные участников, начиная с третьего визита первой когорты (1997-1999, n=4797) и первых визитов второй (2000-2001, n=3011) и третьей (2006-2008, n=3932) когорт в том случае, когда были доступны контроль уровней ТТГ и свТ4 и данные о наличии диабета.
• Все участники настоящего исследования предоставили письменное информированное согласие на участие и получение информации от их лечащего врача.
• Все участники находились под наблюдением со дня базового лабораторного обследования на выявление исходного диабета, до 1 января 2012г. или до момента смерти, если она наступала раньше.

Оценка функции щитовидной железы

• Функция щитовидной железы оценивалась посредством одних и тех же методов и проб во всех трех когортах, пробы были получены в период с 1997г. по 2008г. в зависимости от когорты.
• Измерение уровня ТТГ и св.Т4 производились в сыворотке, образцы хранились при температуре -80 °C (электрохемилюминесцентный иммуноанализ для тироксина и тиротропина, “ECLIA” Roche).
• Пороговые значения для ТТГ составляли 0.4-4.0 мМЕ/л, для св.Т4 11-25 пмоль/л (0.86-1.94 нг/дл).
• Уровень антител к тиреопероксидазе (атТПО) выше 35 кМЕ/мл расценивался как положительный, в соответствии с рекомендациями производителя (электрохемилюминесцентный иммуноанализ для тиреопероксидазных антител, “ECLIA” Roche).

Диагностика предиабета и СД 2 типа

В начале и на протяжении исследования случаи предиабета и СД 2 типа устанавливались путем активного наблюдения с использованием записей врачей общей практики, больничных выписок, определения уровня глюкозы плазмы крови на встречах в рамках протокола Роттердамского исследования каждые 4 года.

Нормогликемия, предиабет или диабет констатировались в соответствии с рекомендациями ВОЗ:

Источник