Что значит когнитивные нарушения у детей

Нарушения когнитивных функций: возможности фармакотерапии

Когнитивные расстройства представляют одну из основных проблем неврологии и психиатрии и наблюдаются не менее чем у 20% детей и подростков [1]. Распространенность расстройств речи и языковых функций, включая нарушения чтения и письма, 5–20% [4]. Расстройства аутистического спектра составляют до 17% от всех амбулаторных психиатрических пациентов детского возраста [15, 35]. Дефицит внимания с гиперактивностью наблюдается у 3–7% детей [4]. Широко распространены нарушения психологического развития, синдромы умственной отсталости, эмоциональные расстройства и расстройства поведения. Наиболее часто наблюдаются нарушения развития учебных навыков, моторных функций, смешанные специфические расстройства развития [5].

Неясность и полиэтиологичность биологической природы когнитивных расстройств ограничивает возможности их фармакотерапии, так что основной упор делается на программы поведенческой, психологической, коррекционно-педагогической реабилитации [2, 5, 8, 12, 36]. Вместе с тем продолжается поиск возможностей фармакотерапии как вспомогательной по отношению к перечисленным выше подходам. В плане исследования патогенеза когнитивных расстройств выявлена роль гетеро- и полигенных наследственных факторов; обнаружены некоторые дисгенетические церебральные нарушения, которые, однако, не имеют специфических черт; выдвинуты гипотезы нейротрансмиттерной и нейромодуляторной дисфункции [2, 4–6, 12, 36]. Каждый из перечисленных выше биологических факторов не является всеобъемлющим и наблюдается только в ограниченных подгруппах расстройств. Поскольку реальные возможности фармакотерапии в отношении наследственного фактора и фактора дисгенетических структурных нарушений практически нулевые, фармакологическое лечение на данном этапе перспективно только в отношении двух последних групп факторов, предполагающих нейродинамический характер расстройств.

В течение в основном последнего десятилетия выявлена закономерная связь когнитивных расстройств развития с эпилепсией и эпилептической активностью в мозге. В какой-то период жизни эпилепсией страдает около 3–5% населения. Дополнительно достаточно широко наблюдаются эпилептиформные разряды в ЭЭГ у лиц, никогда не имевших эпилептических припадков [5]. Неконтролируемое распространение спонтанных эпилептических разрядов с каскадообразным вовлечением потенциально нормальных нейронов в патологическую синхронизацию вне припадков ведет к невозможности выполнения ими нормальных функций, что проявляется всем спектром когнитивных расстройств, кодируемых в МКБ-10 рубриками «F — Психические и поведенческие расстройства» [5, 6].

По данным многих исследований, эпилептиформная активность наблюдается в ЭЭГ пациентов с когнитивными нарушениями от 20% до 90% в зависимости от формы патологии [5, 6, 13, 17, 18, 20, 27, 31, 33]. Таким образом, выявлена обширная зона перекрытия расстройств когнитивного развития и фенотипа с эпилептиформной и эпилептической активностью в ЭЭГ. Соответственно этому Рабочей группой по классификации и терминологии Международной противоэпилептической лиги в проект новой классификации эпилептических синдромов введена рубрика «Эпилептические энцефалопатии», куда отнесены эпилепсии и эпилептические синдромы, при которых эпилептические разряды в мозге приводят к прогрессирующей мозговой дисфункции [18]. У значительной части пациентов с синдромом дефицита внимания и гиперактивностью обнаруживают эпилептиформные разряды в ЭЭГ [24].

Учитывая приведенные выше данные, лечение когнитивных расстройств проводится исходя из учета природы этих нарушений. Каждый пациент с когнитивными расстройствами должен быть подвергнут тщательному электроэнцефалографическому исследованию, включая в случае необходимости длительный мониторинг с регистрацией ЭЭГ сна. В зависимости от того, выявляется или нет эпилептиформная активность, вырабатывается тактика лечения.

Фармакотерапия когнитивных расстройств, не связанных с эпилептическими расстройствами

В случаях, когда электроэнцефалография не выявляет у пациента эпилептиформной активности, выбирается препарат из группы ноотропов. Следует отметить, что в отсутствии ясности патогенеза когнитивных нарушений этот выбор часто носит случайный характер из числа многочисленных препаратов, в большом числе случаев не прошедших соответствующего тестирования на эффективность. Так, анализ литературы показывает, что в России предлагаются к применению (в алфавитном порядке): Актовегин, Аминалон, аминокислоты, вальпроевая кислота, глицин, Дельтаран, Дибазол, Инстенон, Кавинтон, Кортексин, Мексидол, мочегонные, мумие, нейролептики, Пантогам, пентоксифиллин, Пикамилон, пирацетам, поливитамины, прополис, Танакан, травы, Фенибут, Центрум, Церебрин, Церебролизин, янтарная кислота и многие другие.

В большинстве случаев назначение их проводится в режиме полипрагмазии, причем последовательно или одновременно назначается до 5–7 разных препаратов со сложной сеткой их приема. Такой подход мотивирован стремлением удовлетворить необоснованные надежды родителей на то, что какие-то таблетки «вылечат» расстройство. В результате вместо планомерной психокоррекционной, когнитивной, логопедической, поведенческой социореабилитационной педагогической работы, ребенок подвергается многократным амбулаторным, а нередко и стационарным врачебным контактам, вынужден принимать многочисленные (часто небезразличные для психики, моторики и развития) препараты, приобретает патологическую социопсихическую стигматизацию и ятрогенные нервно-психические синдромы, нередко более тяжелые и опасные, чем первоначальное расстройство. Между тем в настоящее время наработаны достаточно определенные установки в отношении коррекции когнитивных нарушений. Решающей компонентой являются нелекарственные коррекционные методы.

Наряду с коррекцией специфического нарушения, занятия прививают ребенку представление о его адекватности, достоинстве и перспективности, что несовместимо с полипрагмазией, которая вызывает у ребенка ощущение «больного», «не такого, как другие», способствует выработке рентных способов социального взаимодействия. Поэтому назначение препаратов оправдано только в тех случаях, когда имеются данные контролированных исследований, подтверждающие эффективность препарата именно при данной патологии. В любых случаях рекомендуется монотерапия, назначаемая в одном-двух приемах в день, что минимизирует чувство зависимости ребенка от препарата. Продолжительность фармакотерапии должна быть не менее 3–8 месяцев, поскольку она предполагает компенсацию препаратом постоянного нейрохимического дефицита, а не одноразовое и «навсегда» «излечение» [2–4, 30].

В контролированных клинических исследованиях показана эффективность ноотропов пиритинола (Энцефабол), Инстенона и пирацетама (Ноотропил) [2–4, 10, 19, 26, 39–41]. Инстенон представляет собой комбинацию центрального стимулятора этамивана, церебрального метаболика гексобендина и вазоактивного соединения — этофиллина [26]. Этамиван активирует лимбико-ретикулярный комплекс, участвующий в регуляции внимания, поведения, общего тонуса активности; гексобендин способствует утилизации глюкозы и кислорода, участвует в синтезе нейротрансмиттеров и регуляции синаптической передачи; этофиллин способствует накоплению в тканях цАМФ и нормализации мембранных каналов [4, 26]. В испытаниях Инстенона на здоровых людях 17–25 лет отмечается достоверное повышение концентрации и поля внимания, а также кратковременной памяти [26] — функций, нарушенных, в частности, при синдроме дефицита внимания и гиперактивности. Препарат применяется по 1,5–2,5 таблетки (в зависимости от возраста) в день в двух приемах: утром и около двух часов дня.

Пиритинол (Энцефабол) представляет собой удвоенную молекулу пиридоксина. Пиридоксин (витамин B6) является прекурсором глутамата и гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) — главных нейротрансмиттеров в ЦНС, с чем, возможно, связаны его ноотропные свойства. Пиритинол активирует метаболизм мозга, холинэргическую передачу, способствует стабилизации мембраны нервных клеток, предотвращает образование свободных радикалов, с чем, очевидно, связаны его нейропротекторные свойства [2, 4, 7]. В экспериментах он улучшает межполушарное проведение нервных импульсов, коррегирует пренатальные и перинатальные нарушения развития мозга у мышей с гиперактивностью, нарушением обучения и координации [11, 25]. В контролированных исследованиях выявлены возможности фармакотерапии Энцефаболом пациентов с задержкой общего и речевого развития, дисфазией, дислексией, дисграфией и дезартикуляцией и трудностями обучения [2, 4, 30, 39]. В исследовании когнитивных электрических потенциалов мозга показано, что улучшение при лечении пиритинолом обусловлено увеличением скорости и объема перерабатываемой информации [22]. Препарат назначают в дозе 200–300 мг в сутки в 2–3 приема.

В лечении диcлексии и связанных с ней расстройств речи в мультицентровых плацебо-контролированных исследованиях показана эффективность пирацетама (Ноотропил). Отмечалось не только улучшение чтения, но и вербальной памяти, понимания речи, концептуализации, анализа значимых подробностей, информационной обработки стимулов [10, 40, 41]. Нейрофизиологическое исследование когнитивных потенциалов мозга показало активацию нейрональных механизмов анализа значения вербальных стимулов [16]. При лечении когнитивных нарушений детского возраста Ноотропил применяют в дозах 800–3600 мг в сутки утром и во второй половине дня. При лечении дислексии, в соответствии с первыми исследованиями, рекомендуется режим: 3,3 г/сутки (8 мл 20% р-ра 2 раза в день) в течение учебного года.

Фармакотерапия когнитивных расстройств при эпилептических мозговых дисфункциях и энцефалопатиях

При выявлении выраженной эпилептиформной активности или эпилептических разрядов в ЭЭГ у пациентов с нарушениями когнитивных функций их характер и локализация сопоставляются с клинической картиной когнитивных расстройств, и в случае соответствия клинико-электроэнцефалографической корреляции какой-либо из известных форм эпилептической энцефалопатии или эпилептической церебральной дисфункции [5, 6] проводится терапия противоэпилептическими препаратами, подавляющими эпилептиформную активность в ЭЭГ. Эффективное подавление эпилептиформной активности в ЭЭГ открывает возможности для нормальной работы мозга по приобретению и использованию когнитивных навыков и создает условия для формирования нормальной социализации. Препаратом первого выбора в лечении когнитивных эпилептических расстройств является вальпроевая кислота.

Предпочтительна форма с контролируемым высвобождением препарата (Депакин хроно, Депакин Хроносфера), позволяющая поддерживать постоянную его концентрацию в крови. Депакин Хроносфера представляет собой микрогранулы без запаха и вкуса, которые добавляют в мягкую пищу. Это обеспечивает возможность лечения пациентов с когнитивными расстройствами, неспособных самостоятельно контролировать прием препарата. Доза под контролем ЭЭГ наращивается до возможно полного подавления эпилептиформной активности. Если вальпроат не эффективен или имеются противопоказания к его применению, преимущественным выбором является леветирацетам (Кеппра). Препарат не только эффективно подавляет эпилептическую активность, но и обладает собственными ноотропными эффектами, «унаследованными» от пирацетама (Ноотропила), измененную молекулу которого он представляет (рис. 1) [32].

Препаратом, эффективным при эпилептических церебральных дисфункциях, является также ламотриджин. При неэффективности собственно противоэпилептических препаратов в случаях тяжелых расстройств речи, связанных с синдромами Ландау–Клеффнера и «электрическим статусом в медленноволновом сне», применяют стероиды и адренокортикотропные гормоны (АКТГ). Не рекомендуются карбамазепин, окскарбазепин и фенитоин, как могущие усугублять эпилептиформную активность и соответствующую симптоматику [5, 6].

Продолжительность противоэпилептической терапии при непароксизмальных когнитивных эпилептических расстройствах составляет не менее 6 месяцев от момента полного подавления эпилептиформной активности в ЭЭГ. При регрессе когнитивных нарушений возможна попытка постепенной отмены терапии с шагом уменьшения 1/4 суточной дозы в 3–4 недели с обязательным контролем ЭЭГ. При возобновлении эпилептиформной активности рекомендуется возврат к дозе, полностью подавляющей эту активность, и продление противосудорожной терапии на 4–6 месяцев. Подавление эпилептической активности создает условия для нормального развития, однако не приводит к немедленной нормализации когнитивной функции, поскольку она не могла нормально формироваться в период, когда этому мешали эпилептические разряды в мозге. Поэтому вместе с терапией, направленной на основную причину расстройств (эпилептические разряды в мозге), возможно применение собственно ноотропных препаратов, не противопоказанных при эпилепсии.

Инстенон как возбуждающий кору препарат противопоказан при эпилептических расстройствах. Вместе с тем являются не обоснованными иногда встречающиеся предостережения от применения классических ноотропов — пирацетама (Ноотропил) [29] и пиритинола (Энцефабол) при эпилепсии. Проведенный нами метаанализ публикаций по применению пирацетама при эпилепсии в базе данных highwire.stanford.edu, включая PubMed, по ключевым словам «epilepsy piracetam» выявил 276 публикаций. Среди них обнаружено 112 публикаций по эффективности пирацетама в лечении миоклонических припадков и потенцировании эффективности противоэпилептических препаратов при комбинированном их применении. Более 50 публикаций сообщают об улучшении показателей ЭЭГ и уменьшении эпилептиформной активности при лечении Ноотропилом. Ни в одной из публикаций не обнаружено данных об утяжелении эпилепсии или об усилении выраженности эпилептиформной активности при применении пирацетама. Опыт практического применения Ноотропила у детей с эпилепсией в качестве корректора когнитивных нарушений показывает его эффективность и безопасность [23, 28].

В исследовании Заваденко Н. Н. и др. (2006) при лечении детей с когнитивными расстройствами без эпилептических нарушений показано достоверное улучшение успеваемости по языковым дисциплинам, уменьшение общего количества ошибок при чтении вслух, снижение числа ошибок по типу замены звук-буква, искажений звукослоговой структуры слова, грамматических и общей суммы ошибок в диктанте, улучшение показателей слухоречевой и зрительной памяти, устойчивости внимания и работоспособности при лечении пиритинолом (Энцефабол) [4]. Учитывая, что большое число пациентов с эпилепсией страдают нарушениями того же типа [13, 14], мы провели собственное исследование допустимости и возможной эффективности применения этого препарата в качестве дополнительной к противоэпилептической терапии. Хотя в официальной аннотации к Энцефаболу нет противопоказания к его применению при эпилепсии, таковые приведены в инструкции по применению препарата в интернете. Анализ литературы не выявил публикаций о проконвульсивном его действии в базе данных highwire.stanford.edu (всего 162 публикации с 1970 по 2010 гг.).

Более того, показано, что пиритинол активирует глутаматдекарбоксилазу, тем самым увеличивая продукцию тормозного нейротрансмиттера ГАМК [37]. Соответственно этому показано антиконвульсивное действие пиритинола при экспериментальной эпилепсии [34]. Это дало нам основание при информированном согласии пациентов с эпилепсией применить Энцефабол по поводу жалоб на снижение когнитивных функций [7]. Энцефабол назначался без изменения базовой терапии антиконвульсантами в дозе 600 мг/сутки пациентам > 12 дет и 300–400 мг/сутки младшим пациентам в течение не менее 6 недель. Тестирование ЭЭГ и когнитивных функций проводилось до приема Энцефабола и через 6 недель приема препарата. Проводилась общая шкальная (0–10) самооценка (или оценка родителями) когнитивных функций и тест на чтение и понимание печатного текста по показателям скорости чтения вслух, числа ошибок при чтении, меры понимания текста в % правильных ответов на вопросы по содержанию.

Источник