Как вакцины от COVID-19 заставляют работать иммунитет — интервью заместителя управляющего НИЦ «Эко-безопасность»
Какими бывают вакцины от COVID-19 и как они защищают нас от инфекции, «Доктору Питеру» рассказала заместитель управляющего по качеству НИЦ «Эко-безопасность», инфекционист, клинический фармаколог Гульнара Ислямовна Сыраева.
Такой разный иммунитет
Смысл любой вакцинации – так или иначе воздействовать на иммунную систему. Изначально понятие «иммунитет» подразумевало только способность организма противостоять внешним инородным агентам: бактериям, вирусам, простейшим. Потом оно стало шире. В современном понимании – это сложная, многогранная система, которая направлена в том числе на поддержание внутренней целостности и слаженной работы организма. В свое время Илья Мечников и Пауль Эрлих получили Нобелевскую премию за открытие иммунитета. Мечников разработал теорию клеточного иммунитета, Эрлих — гуморального. На момент своих разработок ученые друг друга критиковали, но в итоге жизнь показала, что они оба были правы. На сегодня две их теории не исключают, а дополняют друг друга. За клеточный иммунитет отвечают так называемые Т-клетки, которые поглощают чужеродные микроорганизмы, а также презентируют их — они носят на себе их фрагменты и показывают другим клеткам, после чего запускается выработка антител — специальных белковых комплексов в крови (иммуноглобулины IgА, IgМ, IgG), которые нейтрализуют и поглощают чужеродные микроорганизмы. Антитела отвечают за гуморальный иммунитет.
Любое вещество, которое организм человека воспринимает как чужеродное и потенциально опасное для себя, называется антигеном. Новый коронавирус SARS-CoV-2 относится к РНК-содержащим вирусам, и антигеном может быть как внутренняя его часть (нуклеиновые кислоты), так и внешняя (поверхностная оболочка, которая представлена сложными полипептидами – белками).
Помимо того, что иммунитет бывает клеточным и гуморальным, он подразделяется еще на естественный или искусственный.
Естественный иммунитет, в свою очередь, бывает врожденным (как выяснилось, у человека нет врожденного, генетически обусловленного иммунитета к новой коронавирусной инфекции) или приобретенным (он формируется после перенесенной болезни, в некоторых случаях даже на всю жизнь, как после ветрянки).
Искусственный иммунитет бывает активным и пассивным. Если человек уже болеет, у него вырабатываются антитела, но их недостаточно для выздоровления, тогда речь идет о необходимости пассивного иммунитета. Это не что иное, как переливание плазмы крови уже переболевших. Так происходит, например, при заражении клещевым энцефалитом: человеку в течение 72 часов вводят специальные противоклещевые иммуноглобулины. Вакцинация помогает создать активный искусственный иммунитет. Мы вводим человеку вакцину, в которой есть антигены, — на них организм начинает формировать иммунный ответ, но при этом они не вызывают заболевания.
В зависимости от использованных антигенов и принципа создания вакцины делятся на несколько видов. Расскажу об основных из них.
Векторные рекомбинантные вакцины. «Спутник V», «Конвидеция»
Векторные вакцины — результат работы генетиков. Суть в том, что из генома целевого вируса вычленяют необходимый ген (кусочек ДНК или РНК), который кодирует синтез белка, отвечающего за проникновение вируса в клетку человека. Если заблокировать этот белок, то при попадании в организм вирус не сможет пробраться внутрь клетки и будет инактивирован. Поэтому главная задача этой технологии — найти нужный ген. Если с геном не угадать, то антитела после такой вакцинации начнут вырабатываться к другому белку, и вакцина окажется, увы, неэффективной. Найденный ген обычно встраивают в условно безопасный для человека биологический объект — так называемый вектор. Это может быть бактерия, дрожжевой гриб или другой вирус. Вирус-вектор проникает в клетку, а встроенный в него ген начинает синтезировать нужные белки. Организм же в ответ на враждебный белок начинает вырабатывать антитела. При этом белок, без полноценного вируса, не сможет навредить, не будет размножаться, продуцировать продукты своей жизнедеятельности — токсины и так далее. Зато потом, уже при встрече с «настоящим» вирусом, выработавшиеся антитела смогут обеспечить быструю защиту. Даже если человек заболеет, то не тяжело, а затраты организма на борьбу с инфекцией будут сведены к минимуму.
К плюсам векторных вакцин можно отнести высокую иммуногенность — при их введении формируется достаточно высокий титр защитных антител. По сути, это самые современные технологии создания вакцин — генная инженерия в чистом виде. Но как раз в ее новизне кроется и минус — они применялись на небольшом проценте популяции и еще мало изучены. Мы пока не можем говорить о долгоиграющих перспективах — сформируется ли пожизненный иммунитет? Или что будет, если вирус мутирует и ген, который использовали в создании вакцины, «в природе» немного изменит свою кодировку — состыкуется ли с ним антительный ответ после вакцинации? Кроме того, при введении такой вакцины организм может также отреагировать на вирус-вектор, что помешает главной цели – формированию стойкого иммунитета против целевого вируса. Именно поэтому для вектора важно выбрать оптимальный вариант — тот, на который реакция организма будет минимальной.
К векторным относится первая российская вакцина против коронавируса «Спутник V», разработанная НИЦ эпидемиологии и микробиологии им. Гамалеи. Разработчики «Спутник V» встроили ген, кодирующий информацию о структуре S-белка шипа коронавируса — он формирует всем известную «корону» и отвечает за связывание вируса с клетками человека. В качестве вектора они использовали давно и хорошо изученный аденовирус, который вызывает сезонную ОРВИ. Над векторными вакцинами трудятся и другие разработчики. В частности, регистрируемая китайская вакцина «Конвидеция» тоже векторная и тоже на основе аденовируса. Заявку на ее регистрацию подала биофармацевтическая компания «Петровакс» (входит в холдинг «Интеррос» Владимира Потанина). Сейчас она проходит 3-ю фазу клинического исследования, в которой только наш центр задействует 300 добровольцев из Петербурга.
До «Спутника V» в России в широкой клинической практике векторные вакцины не применялись. В 2015 году была зарегистрирована подобная вакцина против лихорадки Эбола, разработанная тем же Центром им. Гамалеи. Векторная вакцина против другой разновидности коронавируса – ближневосточного респираторного синдрома (MERS) – еще одна разработка Центра им. Гамалеи с использованием вектора на основе аденовируса, но она пока не зарегистрирована.
Есть еще одна разновидность генно-инженерных вакцин последнего поколения — на основе нуклеиновых кислот (ДНК- и РНК-вакцины). В них также используются модификации генетического материала, но, в отличие от векторных вакцин, этот материал синтезируют искусственно. Иначе говоря, собирают необходимую нуклеиновую последовательность в лаборатории и с ней работают. Это технология завтрашнего дня — пока в России нет ни одной такой вакцины, испытанной на людях.
Цельновирионные вакцины
На цельновирионных вакцинах человечество выросло — это классика. Для создания таких вакцин вирус используется целиком, а не какая-то его часть. Они бывают живыми ослабленными или инактивированными (в них вирус «убит» термически либо воздействием химических агентов, например, с помощью формалина или ацетона).
Технология цельновирионных вакцин максимально приближена к естественному механизму формирования иммунитета. При их введении антительный ответ формируется на все части вируса, включая оболочку, генетический материал и даже возможные продукты его жизнедеятельности. Из минусов — необходимость использовать дополнительные вещества, так называемые адъюванты. Они усиливают иммунный ответ, но вместе с тем могут вызвать аллергическую реакцию — это дополнительная нагрузка на организм. Небольшое повышение температуры тела или покраснение в месте инъекции — типичные поствакцинальные реакции, и они могут быть вызваны не столько инактивированным вирусом, сколько адъювантами. Считается, что чем меньше «ингредиентов» в вакцине, тем лучше.
Для приготовления инактивированных вакцин используется большой спектр возбудителей — бактерий и вирусов. Такие вакцины защищают нас от бешенства (антирабическая), коклюша, гепатита А, гриппа, клещевого энцефалита, брюшного тифа.
Цельновирионную инактивированную вакцину против коронавируса, к примеру, разработал Научный центр им. Чумакова (по словам президента Путина, она уже «на подходе»). Сейчас она проходит стадию клинического исследования. 19 октября на базе научно-исследовательского центра «Эко-безопасность» стартовал второй этап — в нем участвуют 30 добровольцев. Чтобы «подхлестнуть» иммунитет и повысить уровень антител, вакцину вводят двукратно – с разницей в 10 дней. Кстати, дважды вводят и «Спутник V».
Для цельновирионных вакцин с живым, но ослабленным вирусом обычно достаточно одного введения. В них вирус сохраняет возможность размножаться в организме человека. Такие препараты нуждаются в регулярном изучении генетической стабильности, чтобы не вызвать заболевания при иммунизации. Бывают, к примеру, живые вакцины против кори, полиомиелита, гриппа, но их сейчас практически не применяют.
Субъединичные вакцины. «ЭпиВакКорона»
Такие препараты создаются на основе различных антигенных компонентов – субъединиц. Можно взять, к примеру, часть оболочки вируса — белки, которые отвечают за проникновение вируса в клетку. У коронавируса это S-белок. И хотя антитела при введении такой вакцины будут вырабатываться непосредственно на белок, уровень иммунного ответа и качество защитных антител, скорее всего, будет ниже, чем на векторную или цельновирионную вакцины. На целый вирус или кусочек генома вырабатываются более сложные по структуре антитела, чем на изолированный белок. Но надо понимать, что, говоря «белок», мы немного утрируем — там может использоваться много структур, включая поверхностную и внутреннюю мембрану, белки-носители и так далее.
В чем минусы таких вакцин? Поверхностный белок может со временем мутировать, и будет ли вакцина эффективна, скажем, через год — вопрос. Для усиления иммунного ответа в них так же, как и в цельвирионных, используются адъюванты. Плюс же в том, что субъединичные вакцины проще в производстве, чем, например, векторные.
К субъединичным относятся вакцины против пневмококковой и менингококковой инфекций, брюшного и сыпного тифа, холеры.
По этому типу создана вторая зарегистрированная вакцина против коронавируса «ЭпиВакКорона» от новосибирского центра «Вектор». Она представляет собой химически синтезированные пептидные (пептиды — семейство веществ, молекулы которых построены из двух и более остатков аминокислот) антигены S-белка вируса SARS-CoV-2.
Вакцины на основе вирусоподобных частиц
Для производства этих вакцин берут пустую белковую оболочку вируса – без «нутра». Вирусоподобные частицы имитируют структуру вируса, но не содержат его генетического материала. В их состав также могут входить адъюванты и иммуностимуляторы.
Из плюсов. Они безопасны и способны вырабатывать высокий иммунный ответ, при этом эффективны даже в виде капель для носа – так они сразу активируют иммунитет слизистых оболочек, которые обычно становятся «входными воротами» для вирусов. В то же время такие вакцины технологически сложны для массового производства и требуют больших финансовых вложений. Опять же, даже при незначительной мутации вируса поверхностный белок может поменять свою конфигурацию, и тогда вакцина попросту может не сработать.
На сегодня такие вакцины созданы для профилактики гриппа, гепатита С.
Источник
Что означает иммуногенность применительно к вакцинам от COVID-19?
Для борьбы с пандемией COVID-19 ученые во всем мире неустанно работают над созданием вакцин против вируса SARS-CoV-2. Одним из этапов процесса разработки вакцины, предшествующим оценке и получению одобрения со стороны регулирующих органов, является проведение клинических исследований. Клинические исследования призваны подтвердить, что препарат безопасен, а также сделать вывод о его эффективности и иммуногенности1.
Эффективность демонстрирует, насколько хорошо работает вакцина. Она измеряется через способность вакцины предотвратить развитие заболевания1. Для COVID-19, который нередко приводит к серьезным осложнениям, показатели эффективности включают количество случаев бессимптомного протекания болезни у заразившихся, наличие симптомов и их характер, количество госпитализаций и смертей. Для каждого из этих показателей эффективность определяется путем сравнения данных в группе участников исследования, получивших вакцину, с данными в группе, получавшей плацебо. Если в ходе исследования количество заражений, госпитализаций или смертей в группе плацебо достоверно выше, чем в группе, получившей вакцину против COVID-19, можно сделать вывод о том, что вакцина эффективна2.
Более сложным инструментом для оценки того, насколько хорошо работает вакцина, является иммуногенность. Она показывает, какой иммунный ответ вызывает вакцина и как он меняется со временем2.
Принцип работы вакцин состоит в том, что они учат организм распознавать чужеродные элементы (патогены или микроорганизмы – возбудители различных заболеваний) и активировать иммунную систему через введение в организм либо части возбудителя заболевания, либо его инактивированной формы. При этом организм реагирует на инфекцию, не подвергаясь заражению. Благодаря этому в случае естественного столкновения с возбудителем заболевания иммунная система быстрее и эффективнее среагирует на него, чем в случае, если бы она не была активирована3. При измерении иммуногенности оценивается, какие типы иммунных ответов активируются, а также как меняется сила иммунного ответа с течением времени. Этот анализ не только дает информацию о том, насколько хорошо работает вакцина, но и может помочь при расчете дозировки препарата и определении оптимального графика вакцинации1.
При этом оценка иммуногенности – комплексный процесс, сопряженный для ученых с рядом сложностей. В случае вируса SARS-CoV-2, который пока недостаточно изучен, их становится еще больше. Главная сложность состоит в том, чтобы определить, какой именно иммунный ответ, вызванный вакциной, следует считать достаточным.
Чтобы определить способность вакцины вызывать сильный и устойчивый иммунный ответ его сравнивают с реакцией людей, у которых уже есть иммунитет к заболеванию. Если реакция, вызываемая вакциной, сопоставима или сильней, чем реакция, вызываемая естественным иммунитетом, то такая вакцина обещает быть эффективной1. Однако в отношении COVID-19 ученые до конца не выяснили, что именно представляет собой эффективный естественный иммунный ответ. Без этого трудно однозначно оценить иммунный ответ, вызванный вакциной. Ориентиром в данном случае могут быть результаты первых исследований, а также знания о других коронавирусах, таких как SARS. В частности, в ходе доклинических исследований было выяснено, что антитела, особенно те, которые способны связаться с шиповидным белком вируса SARS-CoV-2 и не допустить проникновение вируса в клетки, известные как нейтрализующие антитела, являются частью механизма защиты от инфекции. Вместе с тем на данный момент неизвестно, какой уровень (титр) антител необходим для эффективной защиты. Недавние исследования также показали, что количество нейтрализующих антител, образующихся при естественном иммунитете, может уменьшаться в течение нескольких месяцев. Несмотря на то, что данный вывод не стал неожиданностью, пока неизвестно, какое влияние это окажет на продолжительность иммунного ответа.
Также было выяснено, что в формировании иммунитета к вирусу SARS-CoV-2 участвуют Т-клетки, которые активируют другие защитные реакции иммунной системы или непосредственно нейтрализуют патогены, что подтверждается фактом наличия специфических Т-клеток как у тех, у кого инфекция протекала бессимптомно, так и у тех, кто выздоровел. При этом конкретный тип и количество Т-клеток, необходимых для защиты, все еще неизвестны4.
При измерении иммуногенности ученые рассматривают два ключевых аспекта иммунного ответа:
Антитела способны связываться с поверхностью патогена. За счет этого иммунным клеткам подается сигнал, что патоген необходимо нейтрализовать, и стимулируется выработка белков комплемента, что дополнительно способствует разрушению возбудителя. Кроме того, антитела подавляют инфицирующую способность вируса, связываясь с патогеном и блокируя молекулы, необходимые для его проникновения в клетки, тем самым нейтрализуя его5. Это второй тип антител — нейтрализующие антитела, — которые рассматриваются как потенциальные факторы защиты от инфекции. В то же время при естественном заражении вирусом SARS-Cov-2 появляются и другие виды антител6. Люди, которые никогда не контактировали с возбудителем, будут иметь чрезвычайно низкий фоновый уровень антител, способных связываться с вирусом, и таких людей называют серонегативными. Люди, которые ранее подвергались воздействию возбудителя естественным путем или путем вакцинации, могут иметь высокий уровень антител, способных связывать его, и считаются серо-положительными. Общий уровень продуцируемых человеком антител можно измерить с помощью таких методов, как иммуноферментный анализ, а специфические нейтрализующие антитела можно проверить с помощью методов нейтрализации вируса.
Т-клетки выполняют множество функций при активации иммунного ответа: они участвуют в активации других иммунных клеток, выработке цитокинов — секретируемых факторов, которые могут активировать или ингибировать различные процессы иммунного ответа. Помимо этого, Т-клетки могут непосредственно уничтожать инфицированные или аномальные клетки5. Измерить уровень Т-клеток сложней, чем измерить уровень антител, однако с помощью иммуноферментного спот-анализа можно определить, какие типы Т-клеток присутствуют в организме и на каком уровне.
Вторая серьезная проблема, с которой сталкиваются ученые при оценке иммуногенности вакцин, – это отсутствие глобальных стандартов такой оценки. Из-за той поспешности, с которой ученые всего мира приступили к работе над вакцинами, было невозможно заранее согласовать точные методики используемых тестов. Существует несколько типов иммуноанализа, которые можно использовать для измерения того или иного аспекта иммунного ответа, например, количества нейтрализующих антител, и для каждого варианта могут использоваться разные наборы реагентов и разные процессы скрининга. Из-за разнообразия методик тестирования, используемых в лабораториях по всему миру, в настоящее время не установлены четкие показатели, которые бы указывали на наличие защитного иммунного ответа. Разница в методиках и показателях, в свою очередь, означает, что в настоящее время ученые и регуляторные органы фактически не могут сравнивать вакцины на основе соответствующих данных об иммуногенности, поскольку для каждой вакцины данные получают на основании разных методик тестирования, в разных лабораториях и без использования единых стандартов для сравнения2.
Со временем методики будут стандартизированы, что позволит научному сообществу лучше понять иммунный ответ на вирус SARS-CoV-2 и продолжить разработку вакцин и терапевтических средств от COVID-192. Компания «АстраЗенека» намерена продолжить сотрудничество с учеными, правительствами и многосторонними организациями по всему миру, чтобы обеспечить соблюдение надежных научных стандартов и расширить научные знания о вирусе SARS-CoV-2.
Пресс-релиз подготовлен на основании материала, предоставленного организацией. Информационное агентство AK&M не несет ответственности за содержание пресс-релиза, правовые и иные последствия его опубликования.
Источник
