Антикоагулянты, действующие на процесс тромбообразования
Ч. 1 Тромбоэмболия легочной артерии и тромбоз глубоких вен — самые распространенные причины смертности и инвалидности при сердечно–сосудистых заболеваниях.
Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии образовательного департамента Института фармации и трансляционной медицины Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.
Единственным доказательным по эффективности методом профилактики тромбозов и тромбоэмболических осложнений является применение антикоагулянтов, изменяющих вязкость крови, способствующих разжижению и повышению текучести крови. Стандартная схема лечения рекомендует начинать использовать антикоагулянты сразу после диагностирования таких заболеваний. Применение антикоагулянтов с момента появления симптомов позволяет предотвратить формирование сгустка крови, его увеличение и закупоривание сосудов. Большинство антикоагулянтов оказывают влияние не на сам кровяной сгусток, а на активность свертывающей системы крови.
Низкомолекулярные гепарины для парентерального введения (селективные ингибиторы фактора Ха)
Низкомолекулярные гепарины состоят из фрагментов гепарина с молекулярной массой от 2000 до 10 000 (в среднем 4000–5000 Да), получают путем фракционирования, гидролиза или деполимеризации обычного нефракционированного гепарина. В отечественной практике используют следующие препараты низкомолекулярных (фракционированных) гепаринов:
- Надропарин–кальция (Фраксипарин, Фраксипарин форте), Далтепарин натрия (Фрагмин), Парнапарин натрия (Флюксум), Эноксапарин натрия (Антифибра, Клексан, Эниксум);
- дегидрированный низкомолекулярный гепарин — Бемипарин натрия (Цибор 2500, Цибор 3500);
- синтетический пентасахарид Фондапаринукс натрия (Арикстра).
Эти препараты неоднородны по своему составу, т.к. содержат разные фракции гепарина и отличаются друг от друга антикоагулянтной активностью, физико-химическими и фармакокинетическими свойствами, но обладают антикоагулянтным и антитромботическим действием. Антикоагулянтный эффект продолжительный и зависит от действующего вещества (от 6 до 18 час.). При выборе антикоагулянта не учитывается возраст больных, тяжесть сопутствующих заболеваний, уровень тромбоза и степень нарушения внутрисердечной гемодинамики.
Низкомолекулярные гепарины блокируют процесс свертывания крови, угнетая в большей степени преимущественно активность фактора Ха, некоторые из них незначительно оказывают влияние на снижение образования протромбиназы (активатора протромбина) и активность фактора IIа. Протромбиназа (prothrombinase complex) — сложный комплекс, состоящий из активированных факторов свертывания Ха и Vа и др. факторов, который формируется на поверхности мембран тромбоцитов в присутствии ионов кальция. В процессе свертывания крови образуется как тканевая, так и кровяная протромбиназа. При применении антикоагулянтов количество образовавшейся протромбиназы очень мало, оно недостаточно для перевода протромбина в тромбин.
Прямые антикоагулянты катализируют образование комплекса с антитромбином III, тромбином и др. активированными факторами. Образуется тройной комплекс с антитромбином III, они необратимо изменяют его конфигурацию и сокращают период его полужизни до 3–6 часов. Связывание с антитромбином III усиливает угнетающее действие на активность фактора Ха, тем самым снижается переход протромбина в тромбин. В результате нейтрализации происходит ингибирование тромбина и формирование тромбов. В отличие от гепарина низкомолекулярные гепарины не связываются с фактором фон Виллебранда, легко инактивируются на поверхности тромбоцитов, что снижает риск геморрагических осложнений, реже развивается тромбоцитопения и остеопороз.
Низкомолекулярные гепарины, так же, как и гепарин, действуют на факторы свертывания через антитромбин III, но отличаются от гепарина следующими свойствами:
- быстро реабсорбируются, при подкожном введении эффект развивается через 20–30 мин. (пик достигается через 2–3 час. после инъекции);
- обладают высокой биодоступностью F=90–99%, тогда как у гепарина F=20%.
Низкомолекулярные гепарины способны блокировать каскад коагуляции на более ранних его этапах, обладают быстрым, выраженным, стабильным и более предсказуемым антикоагулянтным эффектом. Они имеют меньшее сродство к фактору 4 тромбоцитов и поэтому реже, чем стандартный гепарин, вызывают побочные эффекты. Фактор 4 тромбоцитов — антигепариновый, обладает выраженной антигепариновой активностью, устраняет эффект гепарина, его влияние на образование протромбиназы и на увеличение проницаемости сосудов. Антигепариновой активностью обладают также разрушенные и интактные тромбоциты, что связано со способностью тромбоцитов адсорбировать гепарин и его фрагменты и выделять фактор 4 тромбоцитов в плазму крови.
Применяют низкомолекулярные гепарины в основном для профилактики и лечения тромбоза глубоких вен (после хирургического вмешательства), для предупреждения тромбоэмболии легочной артерии. Низкомолекулярные гепарины показаны при нестабильной стенокардии, остром ишемическом инсульте и инфаркте миокарда, для профилактики и терапии тромбозов в акушерско–гинекологической практике, колоректальной и ортопедической хирургии. Их используют для профилактики свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при длительном проведении гемодиализа или гемофильтрации.
Важно! При применении низкомолекулярных гепаринов могут возникать кровотечения. В первые дни лечения возможна умеренная тромбоцитопения. Низкомолекулярные гепарины в ряде случаев повышают активность печеночных ферментов, могут вызвать аллергические реакции и при длительном применении возникает опасность развития остеопороза. При передозировке протамин сульфат полностью не устраняет эффекты низкомолекулярных гепаринов (≤ 60%). Противопоказанием к их применению является повышенная чувствительность к тому или иному препарату, тяжелая почечная дисфункция, внутричерепное кровоизлияние, беременность, кормление грудью и др.
Формы выпуска низкомолекулярных гепаринов – специальные шприцы-дозаторы разового использования (в блистере по 2 шприца одноразового применения, упак. — 10 шт.).
Доза действующего вещества выражается в международных единицах (МЕ) с активностью подавления фактора Ха в плазме крови и выпускается в виде раствора для инъекций в мл.
- Нандропарин кальция выпускается по 0,2 мл; 2850 МЕ антиХа — 0,3 мл; 0,4; 0,6; 0,8 и 1 мл (в 1 мл содержится 10 250 МЕ аХа);
- Эноксапарин натрия — по 0,1 мл, 0,2, 0,4, 0,6, 0,8 и 1 мл (содержится 10 000 аХа МЕ/мл);
- Далтепарин натрия — по 2500 или 5000 МЕ аХа — 0,2 мл, 7500 МЕ аХа — 0,3 мл, 10 000 МЕ аХа — 0,4, 1 мл;
- Парнапарин натрия — раствор для инъекций в 1 шприце 3200 ME аХа — 0,3 мл; 4250 ME аХа — 0,4 мл; 6400 ME аХа — 0,6 мл; в 1 шприце 12 800 ME аХа — 1,2 мл;
- Бемипарин натрия — раствор для инъекций 2500 МЕ аХа — 0,2 мл и 3500 МЕ — по 0,2 мл. Применяют для подкожного введения, вводят в подкожную клетчатку передней стенки живота, иногда в/в болюсно. Введение в/м недопустимо из–за угрозы образования гематом. Подбор дозы осуществляют, ориентируясь на массу тела и состояние больного. Выбор низкомолекулярного гепарина, способ дозирования и длительность лечения основываются на результатах клинических исследований, выполненных в отдельности для каждого конкретного препарата, т.к. они не являются взаимозаменяемыми лекарственными средствами.
- Фондапаринукс–натрия (Арикстра) является синтетическим пентасахаридом, который избирательно связывается с белком антитромбином III на 94%, значительно катализируя инактивацию, и усиливает исходную нейтрализацию активированного фактора свертывания крови Ха примерно в 300 раз. Процесс тромбообразования обрывается на стадии образования тромбина, ингибируется не только процесс образования активного фактора IIа, но и формирование самого тромба. Применение препарата не влияет на фибринолитическую активность и на продолжительность геморрагии. Фондапаринукс не обладает антиагрегационным действием, т.к. не оказывает влияния на тромбоциты и не вызывает различных перекрестных реакций.
Выпускается в растворе для п/к и в/в введения 2,5 м/0,5 мл. 0,5 мл помещают в специальный шприц с иглой вместимостью 1 мл, снабженный автоматической системой безопасности. После подкожной инокуляции Фондапаринукс полностью всасывается из места инъекции, выводится почками в течение 3 суток.
Важно! Применяют с осторожностью при повышенном риске развития кровотечений и гиперчувствительности к препарату. Препарат не рекомендуется смешивать с другими медикаментами.
ПРЯМЫЕ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ
К пероральным антикоагулянтам, прямым ингибиторам фактора свертывания крови Ха (активированного фактора Стюарта–Прауэра) относят Апиксабан (Эликвис), Ривароксабан (Ксарелто).
Апиксабан (Эликвис, тб., покр. обол., 2,5 мг и 5 мг) является мощным прямым ингибитором фактора свертывания крови Xa. Он избирательно и обратимо блокирует активный центр фермента, угнетает активность протромбиназы. Для реализации его антитромботического действия не требуется наличия антитромбина III. В результате ингибирования фактора свертывания крови Xa изменяются значения показателей системы свертывания крови: удлиняется активированное тромбопластиновое время и протромбиновое время. Препарат опосредованно влияет на агрегацию тромбоцитов, оказывая антиагрегантный эффект. Апиксабан быстро всасывается из желудочно–кишечного тракта. Абсолютная биодоступность при приеме 10 мг достигает 50%, максимальная концентрация достигается в течение 3 час. после приема внутрь. Период полувыведения (Т½) составляет около 12 час. Прием пищи не оказывает влияния на фармакокинетические показатели. С белками плазмы крови связывается на 87%. Основным путем выведения является кишечник.
Важно! При временном перерыве в терапии Апиксабаном (преднамеренном или случайном) возрастает риск тромбоза. Пациентов следует проинструктировать о необходимости избегать таких перерывов. При временной остановке антикоагуляционного лечения по любым причинам оно должно быть возобновлено как можно скорее.
Не рекомендуется применять у пациентов с заболеванием печени и с повышенным риском кровотечений, во время беременности и в период грудного вскармливания.
Ривароксабан (Ксарелто, тб., покр. обол., 2,5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг) — высокоселективный дозозависимый прямой ингибитор фактора Ха. Активация фактора X с образованием фактора Ха через внутренний и внешний пути свертывания играет центральную роль в коагуляционном каскаде. Высокая биодоступность (80–100%) наблюдается при приеме в дозе 10 мг, которая не зависит от приема пищи. При приеме натощак 20 мг препарата биодоступность составляла всего F=66%. Максимальная концентрация достигается через 2–4 час. после приема. Большая часть Ривароксабана (92–95%) связывается с белками плазмы крови.
Ривароксабан, 2,5 мг, применяют с целью профилактики смертности вследствие сердечно–сосудистых осложнений, инфаркта миокарда у пациентов после острого коронарного синдрома; 10 мг — в профилактике венозной тромбоэмболии у пациентов, которым проводят обширные ортопедические хирургические вмешательства на нижних конечностях, 15 и 20 мг – для лечения тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, а также с целью профилактики их рецидивов и для профилактики системной тромбоэмболии и инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения.
Важно! Не рекомендуется применять препарат во время беременности, в период грудного вскармливания, детям и подросткам до 18 лет, при наличии болезней почек, при наличии злокачественных новообразований и гиперчувствительности у пациентов.
Источник
Для чего нужны оральные антикоагулянты?
Антикоагулянты — это лекарственные препараты, снижающие активность свертывающей системы крови и препятствующие чрезмерному образованию тромбов. Современные антикоагулянты оказывают влияние на различные звенья процесса коагуляции крови и применяются для профилактики и лечения артериальных или венозных тромбозов и тромбоэмболий.
Классификация антикоагулянтов
Все антикоагулянтные препараты разделяются на две большие группы:
- антикоагулянты прямого действия (препараты назначаются в виде инъекций), угнетающие активность тромбина — прямые антикоагулянты;
- антикоагулянты непрямого действия, или оральные антикоагулянты (назначаются в виде таблеток), нарушающие образование протромбина в печени. Их также называют антагонистами витамина К, или непрямыми антикоагулянтами.
Антикоагулянты непрямого действия
Витамин К — витамин естественного происхождения, содержащийся в основном в зеленых листовых овощах (шпинат, брокколи, латук) и попадающий в организм с пищей. Кроме того, витамин K синтезируется бактериями в кишечнике. Организм использует витамин К для образования в печени целого ряда белков, участвующих в свертывании крови. Суточная потребность витамина К: 0,03-1,5 мкг/кг/сут (до 105 мкг/сут).
Таблица 1. Содержание витамина К в продуктах (мкг/100 г продукта)
| Продукты | Содержание витамина К |
| Зеленый чай, листья | 964 |
| Салат-латук, зеленые листья | 850 |
| Мангольд, листья сырые | 830 |
| Капусты лист | 817 |
| Кочанная капуста, сырая | 487 |
| Брюссельская капуста | 434 |
| Шпинат, листья сырые | 383 |
| Шпинат, листья свежие/замороженные, сваренные | 360 |
| Черный чай, листья | 42 |
| Брюссельская капуста, свежая, замороженная | 289 |
| Цикорий сырой | 231 |
| Салат краснолистный | 210 |
| Брокколи сырая | 205 |
| Соевое масло | 193 |
| Брокколи свежая/замороженная, сваренная | 192 |
| Зеленый лук | 190 |
| Фасоль | 140 |
| Салат Айсберг | 123 |
Оральные антикоагулянты, вмешиваясь в этот процесс, существенно увеличивают время свертывания крови. Однако пероральные антикоагулянты не разжижают кровь и не растворяют уже образовавшиеся сгустки крови, хотя и позволяют прекратить рост имеющихся тромбов.
В норме естественные антикоагулянты крови способствуют тому, что ее свертывание происходит только при нарушении целостности кровеносных сосудов. Однако при определенных клинических состояниях, называемых тромбозными нарушениями, этот же механизм может приводить к нежелательному образованию опасных для жизни кровяных сгустков — тромбов. В таких ситуациях действие антикоагулянтов позволяет предотвратить избыточное тромбообразование.
Если у вас обнаружили тромб или существует опасность образования кровяных сгустков, в качестве одного из элементов лечения врач может назначить лечение антикоагулянтами (например, варфарином), которые предотвращают образование тромбов.
Классификация антикоагулянтов непрямого действия
Все антикоагулянты непрямого действия подразделяются на три основные группы:
- монокумарины – варфарин, маркумар, синкумар;
- дикумарины – дикумарин, тромексан;
- индандионы – фенилин, дипаксин, омефин.
Самым распространенным непрямым антикоагулянтом является варфарин, что связано с предсказуемостью его действия и стабильными показателями антикоагуляции.
Показания к назначению пероральных антикоагулянтов
Можно выделить следующие основные причины применения оральных антикоагулянтов:
- мерцательная аритмия: нарушение сердечного ритма в виде беспорядочного сокращения предсердий, которое может приводить к образованию сгустков на их стенках;
- механические клапаны сердца: хирургическая замена поврежденных сердечных клапанов их механическими аналогами. При этом организм реагирует на «чужеродный» механических клапан и запускает нежелательный процесс свертывания крови.
Примерно 75% осложнений после операций по протезированию клапана связано с кровотечением и тромбоэмболией, которые могут возникнуть в течение первого года после операции 1 .
У пациентов с механическим протезом митрального клапана массивная тромбоэмболия происходит с частотой 4-12 % в год. У больных с механическим протезом в аортальной позиции этот показатель выше 2 .
Варфарин помогает снизить эти показатели примерно до 1 % и продолжает оставаться наиболее эффективным препаратом для большинства пациентов 3 .
- Тромбоз глубоких вен: при замедлении кровообращения сгустки могут образовываться в глубоких венах мышц бедра или таза.
Аспирин Кардио или варфарин?
Исходя из определенных критериев (возраста и дополнительных факторов риска), лечащий врач может назначить пациентам с мерцательной аритмией, один из двух вариантов антитромботических средств: антиагрегантные препараты, например, аспирин (препятствует склеиванию тромбоцитов) или антикоагулянтные препараты, например, варфарин (блокирует факторы свертывания крови):
- ацетилсалициловая кислота (аспирин), если риск инсульта невысок;
- варфарин, который рекомендуется при более высоком риске инсульта.
Фармакологическое действие аспирина как антикоагулянта заключается в угнетении слипания тромбоцитов — основного компонента тромба, таким образом, ацетилсалициловая кислота, предупреждает развитие тромбоза кровеносных сосудов.
Показанием к применению аспирина для разжижения крови является наличие преходящего нарушения мозгового кровообращения в прошлом – т.е. такого нарушения, при котором неврологическая симптоматика проявлялась не более 24 часов.
Оба препарата принимаются в виде таблеток, однако при приеме варфарина необходим более тщательный контроль коагуляции крови. Поэтому сегодня типичным решением ежедневной профилактики тромбоза является длительное применение низких доз аспирина для разжижения крови (Аспирин Кардио). Но результаты исследований свидетельствуют о том, что для уменьшения риска инсульта варфарин более эффективен 4 .
Кроме того, в инструкции по применению Аспирин Кардио для разжижения крови отдельно указан значительный перечень противопоказаний. Так же в любой инструкции к аспирину упоминается о выраженных нежелательных эффектах, развивающихся при длительном применении аспирина для разжижения крови даже в низких дозировках. При длительном приёме ацетилсалициловой кислоты, входящей в состав Аспирин Кардио, возможно развитие эрозий и язв желудочно-кишечного тракта, тромбоцитопения (снижении числа тромбоцитов), повышение уровня печёночных ферментов.
У таблеток аспирина нет явных преимуществ и в отношении стоимости. Цена «аспирина для сердца» вполне сравнима со стоимостью лечения варфарином. Даже американский аспирин для разжижения крови – далеко не панацея.
В сравнении со случаями, когда никакое лечение не проводится, варфарин снижает опасность инсульта на 64 %, что почти в три раза больше, чем при приеме аспирина для разжижения крови (для получения дополнительной информации обратитесь к врачу, который сможет рекомендовать наиболее подходящий вам препарат).
Рисунок 1. Варфарин и риск инсульта
В некоторых случаях препараты непрямых антикоагулянтов нужно принимать несколько месяцев, иногда на протяжении всей жизни. Продолжительность курса определяет врач.
Прямые и непрямые антикоагулянты снижают свертываемость крови, следовательно, повышают риск кровотечения, поэтому соблюдение режима дозирования имеет жизненно важное значение. Ни в коем случае нельзя увеличивать дозировку или сокращать интервал приема антикоагулянтов.
Первостепенное значение также имеет контроль эффективности этих препаратов: анализ крови, который называется МНО (международное нормализованное отношение), помогает подобрать наиболее оптимальную дозировку оральных антикоагулянтов.
Источник
