Лечение психических расстройств (ингибиторы холинэстеразы)
Опубликовано пн, 06/04/2020 — 11:11
Ингибиторы холинэстеразы также имеют названия ингибиторов ацетилхолинэстеразы (AChE) или антихолинэстераз.Они представляют собой группу препаратов, которые блокируют нормальное расщепление ацетилхолина (АХ) на ацетат и холин и тем самым увеличивают как уровни, так и продолжительность действия ацетилхолина в центральной и периферической нервной системе. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы чаще всего используют при лечении нейрогенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и деменция тела Леви. Различные физиологические процессы при этих дегенеративных нарушениях разрушают клетки, которые продуцируют АХ, и тем самым снижают холинергическую передачу в разных областях мозга. Препараты, ингибирующие холинэстеразу, ингибируют активность AChE и поддерживают уровень ACh, уменьшая скорость его распада.
Кроме того, ингибиторы холинэстеразы часто используются у пациентов с миастенией. Повышенный уровень ацетилхолина в нервно-мышечном соединении, следовательно, приводит к повышенной активации рецепторов ACh, обнаруженных на постсинаптических мембранах, что приводит к улучшению мышечной активации, сокращения и силы. В конце терапии вводят ингибиторы холинэстеразы, чаще всего неостигмин, чтобы обратить вспять эффекты недеполяризующих мышечных агентов, таких как рокуроний.
Ингибиторы холинэстеразы также необходимы для применения при подозрении на антихолинергическое отравление. Симптомы антихолинергического отравления включают вазодилатацию, ангидроз, мидриаз, бред и задержку мочи. Другие менее распространенные показания к применению ингибиторов холинэстеразы включают лечение пациентов с диагнозом определенных психических расстройств, таких как шизофрения, и лечение глаукомы путем сброса давления водянистой влаги.
Ингибиторы холинэстеразы функционируют, подавляя холинэстеразу от гидролиза ацетилхолина до компонентов ацетата и холина, что позволяет увеличить доступность и продолжительность действия ацетилхолина в нервно-мышечных соединениях. Фермент холинэстераза имеет два активных сайта: анионный сайт, образованный триптофаном, и эстерактический сайт, образованный серином. Ингибиторы холинэстеразы, такие как органофосфаты, препятствуют расщеплению холинэстеразы ацетилхолином путем взаимодействия с сайтинэстерактическим сайтом. В результате ацетилхолин будет продолжать накапливать и активировать связанные рецепторы.
Ингибиторы холинэстеразы классифицируют как обратимые, необратимые или псевдообратные. Обратимые ингибиторы холинэстеразы обычно используются в терапевтических целях. Напротив, необратимые и псевдообратимые ингибиторы часто используются в пестицидах и для биологической войны (нервные агенты).
Ингибиторы холинэстеразы бывают разных форм для введения . Введение многих доступных ингибиторов холинэстеразы происходит внутримышечно, внутривенно или перорально. Различные формы могут быть доступны для разных типов ингибиторов холинэстеразы. Например, неостигмин имеет форму раствора, используемую для противодействия миорелаксанту в конце операции. Для пациентов с миастенией, пероральная форма неостигмина доступна для лечения. Ривастигмин, используемый у пациентов с деменцией, имеет форму трансдермального пластыря, которая также часто используется.
Ингибиторы холинэстеразы увеличивают общее количество доступного ацетилхолина. Таким образом, могут присутствовать симптомы чрезмерной стимуляции парасимпатической нервной системы, такие как повышенная гиперчувствительность, гиперсекреция, брадикардия, миоз, диарея и гипотония.
Основной проблемой при назначении ингибиторов холинэстеразы или воздействии фосфорорганических соединений потенциально является развитие холинергического криза, также известного как синдром SLUDGE ( S: слюноотделение; L: слезотечение; U: мочеиспускание; D: диафорез; G: желудочно-кишечные расстройства; E: эмесис). Временные побочные эффекты при назначении пациентам ингибиторов холинэстеразы включают головную боль, бессонницу и незначительные проблемы с желудочно-кишечным трактом . Другие более важные эффекты включают слабость и потерю веса. Длительное сокращение мышц также может быть характерной особенностью у пациентов, подвергающихся воздействию ингибиторов холинэстеразы. Ингибиторы холинэстеразы, такие как неостигмин, используемые после операции для отмены нервно-мышечной блокады, могут привести к потенциальной остаточной нервно-мышечной блокаде.
Из-за способности повышать тонус блуждающего нерва через активацию парасимпатической нервной системы необходимо соблюдать осторожность при назначении ингибиторов холинэстеразы лицам, страдающим брадикардией или заболеваниями сердечной проводимости, такими как синдром слабости синусового узла. Эти люди подвергаются риску обморока и падений. Осторожность также рекомендуется пациентам, принимающим антигипертензивные препараты в связи с возможностью развития тяжелой гипотонии. Кроме того, ингибиторы холинэстеразы также противопоказаны пациентам с язвой желудка из-за повышенного риска желудочно-кишечных кровотечений. Пациенты с задержкой мочи также не должны получать ингибиторы холинэстеразы из-за риска повышенной задержки. Этот эффект особенно заметен у пациентов, проходящих лечение от деменции и болезни Альцгеймера, поскольку недержание мочи является частой клинической особенностью у этих пациентов. Назначение пациентам с предшествующими аллергиями или повышенной чувствительностью к ингибиторам холинэстеразы и ее производным также противопоказано.
Источник
Антихолинэстеразные средства (ИХЭ)
Препараты данной группы воздействуют на ключевое звено патогенеза клинических симптомов БА. Основным механизмом действия антихолинэстеразных средств (ИХЭ) считают выравнивание нейротрансмиттерного дисбаланса, увеличение интрасинаптического содержания ацетилхолина в головном мозге путем подавления активности ферментов, принимающих участие в его метаболизме. Для лечения БА применяют 3 препарата из группы антихолинэстеразных средств (ИХЭ): донепезил, ривастигмин** и галантамин**.
Донепезил — производное пиперидина и селективный антихолинэстеразное средство (ИХЭ), что может уменьшать частоту возникновения побочных эффектов.
Галантамин** — алкалоид фенантреновой группы, селективное конкурентное и обратимое антихолинэстеразное средство (ИХЭ), кроме того, его фармакологические эффекты связаны с аллостерической модуляцией холинорецепторов.
Ривастигмин** — карбонатное соединение и представляет собой селективный ингибитор ацетил- и бутирилхолинэстераз головного мозга.
— У пациентов с БА в качестве базисной терапии деменции рекомендуется назначение антихолинэстеразных средств (ИХЭ) [369, 404 — 408].
Уровень убедительности рекомендаций — A (уровень достоверности доказательств — 1).
Комментарий: Все три препарата антихолинэстеразных средств (ИХЭ) (донепезил, галантамин**, ривастигмин**) при БА обладают сопоставимой эффективностью. Антихолинэстеразные средства (ИХЭ) назначаются пациентам на стадии легкой и средней степени тяжести деменции. Оценка эффективности терапии сопряжена с рядом сложностей, включая различные темпы прогрессирования заболевания у отдельных пациентов, что может создавать ложное впечатление об отсутствии положительной динамики. В целом, при оценке эффекта терапии следует ориентироваться как на результаты нейропсихологического обследования в динамике, так и на изменение функционального статуса и бытовой активности пациента (см. разделы 2.5.1, 2.5.2).
Режим дозирования препаратов разный.
Донепезил назначают 1 раз в день, начиная с 5 мг, впоследствии при хорошей переносимости через 4 — 6 недель дозировка может быть увеличена до 10 мг/сут. Препарат принимается вечером, перед сном, независимо от приема пищи. Поддерживающую терапию следует продолжать до тех пор, пока сохраняется терапевтический эффект.
В нескольких плацебо-контролируемых исследованиях [369, 409 — 413] был продемонстрирован эффект донепезила у пациентов с тяжелой деменцией в дозировке 10 мг в сутки, который заключался, в том числе, в уменьшении выраженности ННПР и улучшении повседневной активности, а также общего и когнитивного функционирования пациентов. Попытки применения донепезила в дозировке более 10 мг в сутки, не обнаружили увеличения его эффективности [414]. На стадии тяжелой деменции при БА донепезил применяется в стандартных дозах 10 мг/сут в течение всего срока, пока польза от его использования по мнению лечащего врача превышает ассоциированные с лечением риски (см. ниже).
Галантамин начинают принимать 8 мг/сут в 2 приема, дозу увеличивают постепенно до 16 — 24 мг в день. Капсулы пролонгированного действия следует принимать внутрь 1 раз в сутки (утром), желательно во время приема пищи. Рекомендуемая начальная доза составляет 8 мг/сут в течение 4 недель. Начальная поддерживающая доза составляет 16 мг/сут, пациенты должны принимать эту дозу не менее 4 недель. Вопрос о повышении поддерживающей дозы до максимально рекомендуемой 24 мг/сут следует решать после всесторонней оценки клинической ситуации, в частности достигнутого эффекта и переносимости
Ривастигмин** следует принимать, начиная с 3 мг в день в 2 приема и каждые 4 недели увеличивая дозировку до 6 — 12 мг/сут, но для минимизации побочных эффектов возможно более медленное наращивание дозировок, также применение трансдермальной терапевтической системы. В случае применения ривастигмина** в виде трансдермальной терапевтической системы лечение следует начинать с дозировки 4,6 мг/24 часа (желательно в первой половине дня), как в начале терапии, так и при ее возобновлении. При условии хорошей переносимости доза может быть увеличена с минимальным интервалом в 4 недели до 9,5 мг в сутки. Поддерживающаяся доза у лиц с легкой и умеренной деменцией составляет 9,5 мг/сут, ее следует применять до тех пор, пока сохраняется терапевтический эффект. При хорошей переносимости препарата и как минимум после 6 месяцев лечения препаратом в дозе 9,5 мг/сут при необходимости достижения дополнительного терапевтического эффекта можно увеличить дозу до 13,3 мг/сут у пациентов со значимым снижением когнитивных функций (например, ухудшение результатов по краткой шкале оценки психического статуса) и/или ухудшением функционального статуса [408].
Терапия высокими дозами ривастигмина** в пластырной форме (13,3 мг) не продемонстрировала значимого улучшения когнитивных функций, однако выявила статистически достоверное улучшение повседневной активности у пациентов на стадии тяжелой деменции [404, 408, 415].
Критерием эффективности ацетилхолинергической терапии считают улучшение или стабилизацию симптомов на протяжении 6 мес и более. Если при использовании одного антихолинэстеразного средства положительный эффект отсутствует, его следует заменить другим из той же группы. При этом можно получить значительно больший эффект, так как существуют индивидуальные варианты терапевтического ответа на различные препараты. Обоснованные рекомендации относительно показаний, сроков и порядка перехода с одного антихолинэстеразного средства (ИХЭ) на другое находятся в настоящее время в стадии разработки. Тем не менее, перевод на другой препарат признается целесообразным при низкой эффективности первично выбранного лекарственного средства, истощении его эффекта, наличии проблем переносимости [416, 417]. На настоящий момент считается, что поддерживающую терапию антихолинэстеразными средствами (ИХЭ) следует продолжать до тех пор, пока эффект терапии присутствует.
Длительное лечение антихолинэстеразными средствами (ИХЭ) замедляет прогрессирование БА и уменьшает вероятность помещения пациентов в психоневрологические интернаты. 36-месячное исследование социального функционирования больных деменцией показало, что среди пациентов, получавших терапию антихолинэстеразными средствами (ИХЭ), число помещенных в учреждения длительного пребывания почти на 80% меньше по сравнению с лицами, не получавшими лечения [406].
— У пациентов с БА рекомендуется как можно более длительная терапия антихолинэстеразными средствами (ИХЭ) [418 — 421].
Уровень убедительности рекомендаций — B (уровень достоверности доказательств — 2).
Комментарии: в целом, на этапе клинической разработки исследования терапии антихолинэстеразными средствами (ИХЭ) были ограничены по продолжительности. Данные плацебо-контролируемых исследований при приеме антихолинэстеразных средств (ИХЭ) продемонстрировали положительный эффект по сравнению с плацебо в течение временного интервала 6 мес — 2 года. Примечательно, что прекращение приема антихолинэстеразных средств (ИХЭ) в ходе плацебо-контролируемых исследований через 12 — 24 недели было ассоциировано с регрессом достигнутого улучшения когнитивного функционирования до уровня группы, принимающей плацебо [422]. Причем, у некоторых пациентов в течение нескольких недель после прекращения приема антихолинэстеразных средств (ИХЭ) отмечалось выраженное ухудшение когнитивных функций, и при последующем возобновлении приема препарата восстановление когнитивных функций до уровня, достигнутого перед прерыванием терапии, отсутствовало [420, 421]. Наиболее частыми причинами, по которым пациенты прекращают принимать данную группу лекарственных средств, являются побочные эффекты, отсутствие мотивации, ожидаемой эффективности, а также стоимость препаратов.
— У пациентов с БА для получения оптимального эффекта терапии препараты группы антихолинэстеразные средства (ИХЭ) рекомендуется применять в максимально переносимых дозах [369, 423].
Уровень убедительности рекомендаций — A (уровень достоверности доказательств — 1).
Комментарии: терапевтические эффекты антихолинэстеразных средств (ИХЭ) имеют дозозависимый характер, в связи с чем при ведении пациентов с БА желательно достижение целевых среднеэффективных дозировок (см. раздел 3.1, табл. 11). При отмечающемся прогрессировании симптоматики необходимо постепенное повышение дозировки лекарственного средства до максимально разрешенной с учетом переносимости. При этом, при наличии проблем переносимости антихолинэстеразных средств (ИХЭ) либо ограничений к применению, связанных с соматическим состоянием пациента, возможно уменьшение начальных дозировок препаратов с более длительным периодом их пошагового наращивания.
— У пациентов с БА при выборе антихолинэстеразных средств (ИХЭ) рекомендуется учитывать профиль побочных эффектов и характер лекарственных взаимодействий, поскольку нет достаточных указаний на клинически значимые различия в эффективности препаратов [424].
Уровень убедительности рекомендаций — A (уровень достоверности доказательств — 1).
Комментарии: результаты многочисленных крупных плацебо-контролируемых исследований продемонстрировали сходную эффективность различных антихолинэстеразных средств (ИХЭ) при несколько различающихся профилях побочных эффектов и переносимости. Прежде чем сделать вывод о неэффективности того или иного препарата, целесообразно провести терапию высокими дозами, если переносимость лекарственного средства не вызывает опасений. В процессе титрования дозы при назначении антихолинэстеразных средств (ИХЭ) у 10 — 15% больных возникают побочные эффекты, ассоциированные с избытком ацетилхолина, в виде тошноты, рвоты, диареи или анорексии. Кроме этого, у части пациентов возникают синкопальные состояния, судороги мышц и брадикардия, которая является противопоказанием для назначения антихолинэстеразных средств (ИХЭ) пациентам с нарушениями сердечной проводимости, а также увеличение кислотности желудочного сока, что особенно нежелательно у пациентов с язвенной болезнью [425]. В целом, холинергические побочные явления имеют тенденцию к убыванию в течение первых 2 — 4 дней приема. Данные побочные явления чаще всего проходят при снижении дозировки препарата или замене на другой препарат. Данные мета-анализа 26 исследований антихолинэстеразных средств (ИХЭ) свидетельствуют о том, что наименьшей частота возникновения таких побочных эффектов как головокружение, тошнота, рвота и потеря массы тела является при использовании донепезила [424].
С учетом основных фармакологических свойств, препараты из группы антихолинэстеразных средств (ИХЭ) с осторожностью назначают при сопутствующей кардиальной аритмии, синдроме слабости синусового узла, нарушении проводимости (синоатриальная блокада, атриовентрикулярная блокада), бронхиальной астме, обструктивных заболеваниях легких, язвенной болезни желудка. Следует соблюдать осторожность при назначении их больным, предрасположенным к обструкции мочевыводящих путей и эпилепсии, а также во время проведения наркоза или на фоне терапии нестероидными противовоспалительными препаратами. Препараты данной группы не назначают в сочетании с соединениями с холинолитическим, холиномиметическим действием, а также с другими препаратами, блокирующими действие холинэстеразы. Основным противопоказанием для назначения антихолинэстеразных средств (ИХЭ) являются гиперчувствительность и тяжелые нарушения функции печени (см. Приложение А3).
Источник
