Метаболиты эстрогенов, расчет соотношения
Основная роль эстрогенов состоит в обеспечении нормального развития и функционирования женской репродуктивной системы. У мужчин эстрогены участвуют в тонкой регуляции функций простаты и яичек.
В организме эстрогены под действием ферментов цитохромов Р450, вырабатываемых в печени, подвергаются трансформации с образованием основных метаболитов:
2-гидроксиэстрон (2-OHE1) и 2-гидроксиэстрадиол (2-OHE2) действуют как антиэстрогены, ингибируют митотическую активность клеток и препятствуют развитию неоплазии.
Понижение их концентрации может соответствовать гиперэстрогенемии.
16α-Гидроксиэстрон (16α-OHE1) и 4-гидроксиэстрон (4-OHE1) – агонисты эстрогенов. Высокие концентрации стимулирует клеточную пролиферацию и ассоциированы с развитием эстрогенозависимых новообразований. Низкий уровень 16 α -OHE1 фактор риска для развития остеопороза. Высокие уровни 4-ОНЕ1 — обладают прямым генотоксическим действием. Для 4-ОНЕ1 установлена связь с такими новообразованиями, как рак молочной железы у женщин и грудной железы у мужчин, рак тела матки, яичников, поджелудочной железы, саркоматозные опухоли матки, злокачественная меланома, гепатоцеллюлярный рак, карциноидные опухоли, немелкоклеточный рак легкого, злокачественная мезотелиома, рак почки, рак предстательной железы, астроцитомы, миеломная болезнь, десмоиды и кисты. Поэтому эффективноеметилирование способствует быстрой элиминации потенциально опасныхгидроксиэстрогенов.
2-метоксиэстрон (2-OMeE1) и 4-метоксиэстрон (4-OMeE1) – неактивные и «защитные» формы метаболитов эстрогенов. Значения 2-OMeE1 и 4-OMeE1 не менее 25% от значений 2-OHE1 и 4-OHE1, соответствуют процессам адекватного метилирования.
Метаболизм эстрогенов нарушается при сочетании неблагоприятных факторов внешней среды и генетической предрасположенности к ним.
Дисбаланс эстрогенов может быть обнаружен при следующих состояниях:
- рак молочной железы;
- колоректальный рак;
- рак предстательной железы;
- рак матки, в том числе эндометрия;
- рак яичников;
- рак шейки матки;
- синдром поликистозных яичников;
- миома матки;
- эндометриоз;
- преэклампсия;
- остеопороз;
- симптомы менопаузы;
- предменструальный синдром.
- Стерильный контейнер (СКК) для мочи можно приобрести в аптеке или получить в лаборатории. Накануне соблюдать обычный питьевой режим. Женщинам не рекомендуется проводить исследование в период менструации.
- После туалета наружных половых органов собирается около 30-40 мл (1/2 — 2/3 контейнера) средней порции утренней мочи.
- Пробу необходимо доставить в лабораторию утром того же дня.
Источник
Эстрогены и их метаболиты, расчёт соотношений, прегнандиол
| Описание | Показания | Подготовка | Интерпретация |
Описание исследования
В рамках комплексного исследования суточной мочи методом газовой хроматографии-масс-спектрометрии определяется уровень:
эстрогенов – женских половых гормонов:
диагностически значимых метаболитов (производных) эстрогенов:
- 2-гидроксиэстрона (2-OHE1);
- 4-гидроксиэстрона (4-OHE1);
- 16a-гидроксиэстрона (16a-OHE1);
- 2-метоксиэстрона (2-OMeE1);
- 4-метоксиэстрона (4-OMeE1);
- 2-гидроксиэстрадиола
прегнадиола – конечного метаболита прогестерона;
- соотношение 2-ОНЕ1/16а-ОНЕ1;
- соотношение 2-ОНЕ1/2-OMeE1;
- соотношение 4-ОНЕ1/4-ОMeЕ1;
Эстрогены
Эстрогены обеспечивают нормальное развитие и работу репродуктивной системы женщин, а у мужчин регулируют работу простаты и яичек. У мужчин с избыточным весом концентрация эстрогенов, как правило, повышена.
Эстрогены в организме содержатся в трех, разных по биологической активности, формах: эстрадиол, эстриол, эстрон. Первые два являются биологически активными веществами.
Действие эстрадиола направлено на феминизацию организма. Он является стимулятором:
- формирования и развития женских половых органов (влагалища, матки и маточных труб, протоков молочных желез и стромы);
- формирования вторичных половых признаков по женскому типу (развития молочных желез, формирования строения тела, в т.ч. распределения жировой ткани);
- отторжения эндометрия и наступления менструации.
Участие эстрона (фолликулина) в развитии репродуктивной системы женщин и регуляции менструального цикла менее активное, чем у эстрадиола. Задачи эстрона состоят в следующем:
- активация пролиферации эндометрия (разрастания эпителия полости матки);
- стимуляция развития матки, маточных труб, вторичных половых признаков по женскому признаку;
- влияние на тонус и эластичность урогенитальных органов;
- снижение интенсивности климактерических расстройств.
При наступлении постменопаузы образование эстрона происходит из андростендиона надпочечников. Его содержание в этот период самое высокое из всех форм эстрогенов.
Выработка гормона беременности эстриола (16-гидроксиэстрадиола) происходит в плаценте, начиная с 25 недели беременности. Его предшественниками являются дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и его метаболит 16α-ОН ДГЭА. Их синтезирует печень и надпочечники плода, откуда они попадают в плаценту, преобразуясь в ней в эстриол. По количеству данного гормона можно судить о развитии ребенка и состоянии фетоплацентарного комплекса. У небеременных женщин и мужчин эстриол в очень малых количествах синтезирует кора надпочечников.
Метаболиты эстрогенов
Инактивация (полная или частичная потеря активности) эстрогенов происходит в печени в два этапа. Первый этап – реакция гидроксилирования эстрогенов ферментативной системой цитохрома Р450. При участии изофермента CYP1A1 происходит образование т. н. 2-OH метаболитов: 2-гидроксиэстрона (2-OHE1) и 2-гидроксиэстрадиола (2-OHE2), оказывающих антиэстрогенное действие. Так, способность 2-гидроксиэстрона (2-ОНЕ1) угнетать митотическую* активность клеток значительно снижает риск развития онкологических опухолей. Поэтому он относится к «хорошим» эстрогенам. Низкий уровень метаболита может стать причиной развития гиперэстрогенемии (повышенного содержания эстрогенов в крови).
Еще одним метаболитом эстрогенов является 4-гидроксиэстрон (4-OHE1), катализатором образования которого выступает изофермент CYP1B1. Переход эстрогенов в 16α-гидроксиэстрон(16α-OHE1) осуществляется при содействии изофермента CYP3А4. Оба метаболита определяются как агрессивные, т. к. проявляют высокую эстрогенную активность. Так, повышение концентрации 4-OHE1 и 16α-OHE1 оказывает стимулирующее действие на процесс митоза клеток, что связывают с высоким риском образования эстрогенозависимых опухолей. Более того, 4-OHE1 оказывает прямое токсическое влияние на гены, приводящее к повреждению ДНК клеток и возникновению мутаций.
Определенно установлено участие гидроксилированных метаболитов эстрогенов в развитии:
- рака молочной железы (у мужчин – грудной железы);
- рака тела матки;
- рака яичников;
- рака поджелудочной железы;
- раковой опухоли соединительной ткани матки (саркоматозной опухоли);
- злокачественной меланомы (опухоли, возникающие из клеток тканей, вырабатывающих пигмент – меланоцитов);
- гепатоцеллюлярного рака;
- немелкоклеточного рака легких;
- карциноидных опухолей (развивающихся из нейроэндокринных клеток в желудочно-кишечном тракте, поджелудочной железе и бронхах);
- злокачественной мезотелиомы (рака тканей, выстилающих внутренние органы);
- рака почек;
- рака простаты;
- астроцитом (опухолей головного мозга);
- миеломной болезни (злокачественного заболевания системы крови);
- десмоидов (опухолей мягких тканей, не дающих метастазов);
- кист (опухолевовидных образований в виде пузыря с жидким содержимым).
При низком уровне 16α-OHE1 повышается риск развития остеопороза.
На втором этапе инактивация эстрогенов протекает в виде реакций метилирования, сульфатирования и глюкокуронирования. При метилировании под воздействием фермента катехол-О-метилтрансферазы происходит превращение гидроксиэстронов 2-ОН и 4-ОН в биологически неактивные, стабильные соединения – 2-OMeE1 и 4-OMeE1 (2- и 4-метоксиэстроны), не представляющие угрозы для организма. Поэтому, чем более активный процесс метилирования, тем более быстро происходит обезвреживание потенциально опасных гидроксиэстрогенов. Адекватность метилирования оценивается по процентному отношению количества данных метаболитов к количеству 2-OHE1 и 4-OHE1 (оно должно составлять не менее 25%).
Соединение гидроксиэстрогенов с серной или глюкуроновой кислотой (реакции сульфатирования или глюкуронирования соответственно) также приводит к образованию неактивных форм эстрогенов. Их выведение из организма происходит в составе желчи или мочи.
Прегнандиол является конечным продуктом превращения прогестерона – эндогенного стероидного полового гормона, влияющего на менструальный цикл, беременность, развитие эмбриона, принимающего значительное участие в работе головного мозга.
Метод газовой хроматографии-масс-спектромии позволяет провести неинвазивную (без оперативного вмешательства) диагностику патологий, вызываемых гормональными расстройствами.
*Митоз — процесс непрямого деления клеток тела, содержащих ядро, в результате которого из одной диплоидной материнской клетки (клетки, содержащей полный набор хромосом — по одной паре каждого типа) образуются две дочерние с таким же набором хромосом.
Подготовка к исследованию
Данный тест предназначен для обследования лиц старше 16 лет. При записи на обследование необходимо указать отсутствие/наличие беременности.
Для исследования необходимо отобрать порцию суточной мочи. Для ее хранения и транспортировки используется стерильный контейнер с крышкой, который можно получить в пункте отбора проб медицинской компании «Наука» или приобрести самостоятельно в аптеке.
Оптимальные сроки сбора мочи:
- постменопауза без приема гормонов – в любой день;
- постменопауза с приемом гормональных средств – после непрерывного 5-тидневного применение гормонов;
- регулярный 28-мидневный менструальный цикл – 19, 20 или 21-й день цикла (при более длинном или более коротком цикле сбор относительно указанного срока сдвигается вперед или назад соответственно на количество дней, составляющих разницу в продолжительности циклов);
- нерегулярный менструальный цикл – период сдачи мочи определяется лечащим врачом.
Подготовка к тестированию:
- проведение тщательной санации половых органов (при наличии выделений из влагалища использовать тампон во избежание попадания отделяемого в пробу мочи);
- в течение предшествующих обследованию 48 часов отказ от мочегонных средств, витаминов группы В, аспирина, фурагина (по согласованию с врачом);
- в течение суток отказ от алкоголя;
- исключение из рациона питания продуктов, изменяющих цвет мочи (свеклы, моркови и пр.) и острой пищи.
Сбор биоматериала
Для предварительного сбора мочи можно использовать тщательно вымытую и высушенную 2-3-хлитровую емкость.
Алгоритм действий следующий:
1. Первая порция утренней мочи сливается в унитаз, но при этом засекается время опорожнения мочевого пузыря.
2. Вся остальная выделяемая в течение суток моча собирается в подготовленную емкость, которая затем хранится в холодильнике. Последнее (утреннее) мочеиспускание должно по времени совпасть с первым, произведенным сутки назад.
3. Объем собранной мочи тщательно измеряется, перемешивается. Из общей емкости в контейнер, на котором указывается измеренное количество в мл, отливается 30-50 мл мочи и, при невозможности быстрой отправки в лабораторию, ставится на хранение в холодильник (температура хранения от 2 до 8⁰ С).
Важно! Для получения максимально корректных результатов исследования биоматериал должен быть доставлен в лабораторию в день, когда сбор закончен.
Обратите внимание! Для анализа достаточно отобранного в контейнер объема мочи, всю ее нести не нужно!
Показания к исследованию
На основании полученных показателей и результатов вычисления их соотношений делается заключение о риске развития онкологических заболеваний.
- при нарушении функций яичек и придатка;
- при нарушении сперматогенеза (вызревания половых клеток);
- при снижении в детородном возрасте фертильности (способности воспроизводить жизнедеятельное потомство);
- при гинекомастии (увеличении размеров одной или обеих молочных желез);
- при нарушении работы яичников;
- при нарушении менструального цикла;
- при замедленном или преждевременном половом развитии;
- при бесплодии;
- при жировой дистрофии печени (патологическом накоплении триглицеридов в печеночных клетках);
- при ожирении (накоплении чрезмерных жировых отложений; патология определяется расчетным показателем – индексом массы тела);
- при остеопорозе (системном, хронически прогрессирующем заболевании скелета, характеризуемом снижением плотности костной ткани и усилением хрупкости костей).
Интерпретация исследования
Тест количественный. Концентрация эстрогенов и их метаболитов измеряется в микрограммах в сутки (мкг/сут), прегнандиола – в миллиграммах в сутки (мг/сут).
Референсные значения (включают в себя средние показатели, полученные при исследовании женщин в репродуктивном возрасте (18-40 лет) и постменопаузе) и интерпретация результата
Эстрадиол
Фаза менструального цикла
Нормы интерпретации
овуляторная (13-15 день)
лютеиновая (от 15 дня до конца цикла)
Повышенный уровень гормона может наблюдаться:
- при избыточном весе;
- при гипертиреозе (заболеваниях щитовидной железы, сопровождаемых повышенной продукцией ее гормонов);
- при гиперплазии коры надпочечников (чрезмерном делении клеток железы, происходящем в ее коре);
- при циррозе печени (хроническом заболевании, характеризуемом необратимым замещением функционально активных клеток эпителия печени фиброзной соединительной тканью);
- при гинекомастии (увеличении у мужчин одной или обеих молочных желез);
- при появлении новообразовании яичек или яичников, выделяющих эстрогены;
- при раннем половом созревании;
- при гиперэстрогении или персистенции фолликула (состоянии, при котором фолликул достигает нужного размера, но не лопается, а остается в таком виде до конца менструального цикла);
- при образовании эндометриоидных кист яичников (полых образований внутри яичников, заполненных старой свернувшейся кровью);
- при применении ряда медикаментозных препаратов (например, анаболических стероидов, амиглурацила, метандростенолона, неробола, тамоксифена, комбинированных пероральных контрацептивы и проч.).
Пониженный уровень эстрадиола может наблюдаться:
- у лиц с задержкой в половом развитии;
- при недостаточности яичек у мужчин или недоразвитии репродуктивных органов у женщин (гипогонадизме);
- при снижении работоспособности основного органа эндокринной системы организма – гипофиза (гипопитуитаризме);
- при гипотиреозе (стойком продолжительном недостатке гормонов щитовидной железы);
- при нарушении функционирования коры надпочечников;
- при вирильном синдроме (совокупности симптомов, проявляющихся появлением у женщин мужских признаков – огрубения голоса, повышенного роста волос, изменения телосложения и пр.);
- в период полного прекращения менструации (менопаузы);
- при синдроме поликистозных яичников (образовании в яичниках множества мелких кист);
- при синдроме Шерешевского-Тернера (геномной болезни, признаками которой являются отклонения в физическом развитии, низкий рост, половой инфантилизм);
- при приеме аминоглютетимида, химиопрепаратов (гидреи, фторурацила), циметидина, дексаметазона, эпостана, октреотида, правастатина, прогестиновых пероральных противозачаточных средств и ряда других медицинских препаратов.
Источник
